一、概述
细胞因子风暴作为一种致命性全身炎症综合征，是严重感染、自身免疫性疾病、癌症CAR-T细胞免疫治疗及遗传性综合征等多种临床场景下多器官衰竭的核心诱因。本文聚焦病毒性肺炎、细菌性脓毒症等严重感染引发的细胞因子风暴，剖析其发生机制及潜在治疗干预手段。该病症的核心特征为促炎细胞因子过量释放，由PAMP、DAMP及泛凋亡（PANoptosis）触发免疫信号级联反应，经正反馈回路放大及负反馈机制失效，最终导致炎症失控。如同一场得不偿失的博弈，免疫系统虽能清除入侵病原体，却因多器官功能障碍综合征（MODS）造成致命损伤，使保护性免疫反应异化为致命威胁。细胞因子拮抗剂、JAK抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、糖皮质激素及血液净化等治疗策略，核心目标为阻断炎症自我放大循环以减轻器官损伤，降低MODS发生率及死亡率。当前临床挑战集中于治疗时机优化与患者分层，未来需基于感染及脓毒症的异质性，聚焦联合治疗与个体化医疗，多组学技术及靶向治疗的进展为该病症的管理提供了新方向。
二、背景
细胞因子风暴，又称细胞因子释放综合征（CRS），是一种危及生命的全身性炎症性疾病，以促炎细胞因子及血液因子的过度、失控释放为典型特征，导致免疫反应亢进，反而损伤宿主组织器官，甚至引发死亡。生理状态下，IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ等细胞因子在协调抗病原体免疫防御、促进组织修复及维持机体稳态中发挥关键作用；而细胞因子风暴发生时，免疫激活与抑制的平衡调节机制崩溃，引发失控性炎症反应，进而导致广泛炎症、实质细胞损伤、血管渗漏、多器官功能障碍乃至死亡，本质是一种灾难性免疫失调。
细胞因子风暴可发生于多种临床场景，其中严重感染是最常见诱因。SARS-CoV等病毒感染常伴随严重细胞因子风暴，尤其在重症患者中更为突出：病毒通过刺突蛋白与ACE2受体结合，激活TLR等先天免疫通路及炎症信号，启动级联反应，诱导IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎细胞因子过量产生，最终引发ARDS，表现为肺水肿、低氧血症及呼吸衰竭。此外，H1N1等高致病性禽流感病毒可损伤呼吸道上皮细胞，释放DAMP，激活肺泡巨噬细胞及DC细胞，导致细胞因子过量释放，加重肺损伤及全身炎症；埃博拉、拉沙热等病毒感染则可通过直接感染免疫细胞或过量IFN信号触发细胞因子风暴，引发血管渗漏、凝血障碍及休克。
细菌性感染，尤其是大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等革兰氏阴性菌引发的脓毒症，是细胞因子风暴的另一主要诱因。细菌LPS与巨噬细胞、DC细胞表面的TLR4结合，激活NF-κB及MAPK信号通路，诱导IL-6、IL-1β、TNF-α释放，引发全身炎症、脓毒症、感染性休克及DIC。中毒性休克综合征中，金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌产生的细菌超抗原可绕过正常抗原呈递过程，非特异性激活大量T细胞，使其释放过量IFN-γ及IL-2，导致低血压、皮疹及多器官衰竭。恶性疟原虫引发的严重疟疾等寄生虫感染也可诱导细胞因子风暴，其代谢副产物疟色素可激活巨噬细胞内NLRP3炎性小体，促进IL-1β分泌，破坏脑疟疾患者血脑屏障。此外，MAS、HLH、CAR-T细胞免疫治疗、异基因造血干细胞移植后GVHD及NLRP3基因获得性功能障碍引发的Cryopyrin相关周期综合征，均可能诱发细胞因子风暴。
“善意铺就地狱之路”这一格言，精准诠释了脓毒症炎症反应的矛盾性：炎性细胞因子反应是保护性免疫的基础，但细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原体可诱发“细胞因子风暴”这一过度反应，对宿主造成致命伤害，引发多器官衰竭。细胞因子风暴（CRS）的核心特征是循环细胞因子水平升高及免疫细胞过度激活，本文综述脓毒症及致命感染患者中细胞因子风暴的发生机制与治疗进展，为临床诊疗提供新思路。这种“清除病原体（‘赢得战斗’）却引发MODS（‘输掉战争’）”的矛盾，正是细胞因子风暴的本质，而阐明免疫系统从防御向自我毁灭转变的节点与机制，是本文探讨的核心问题。
三、细胞因子风暴的机制
细胞因子风暴是一种失调性免疫反应，核心表现为促炎细胞因子过量产生释放、抗炎反应受抑，最终导致严重组织损伤及多器官衰竭。结合传染病与免疫病理学领域最新研究证据，本文从启动、放大及效应阶段，剖析其关键发生机制。
（1）细胞因子风暴的触发因素
细胞因子风暴的发生，源于宿主免疫系统与病原体入侵、组织损伤或细胞应激产生的危险信号之间的复杂相互作用，PAMP、DAMP及炎性细胞死亡是核心触发因素，可激活免疫信号级联反应，启动快速炎症应答。
PAMP与PRR的相互作用
病原微生物具有宿主中不存在的保守分子基序，即PAMP，可作为“危险信号”被识别，典型代表包括革兰氏阴性菌LPS、革兰氏阳性菌肽聚糖及脂磷壁酸、鞭毛蛋白、微生物核酸（CpG DNA、双链RNA、单链RNA）及真菌β-葡聚糖。这些基序可被免疫细胞及非免疫细胞表面表达的PRR感知，启动特异性效应程序：PRR识别PAMP后，中性粒细胞通过吞噬作用或NETosis清除病原体，巨噬细胞通过氧化应激吞噬杀灭病原体，DC细胞加工呈递抗原、启动适应性免疫，因此PAMP-PRR的结合是免疫激活及炎症级联反应的关键开关。
PRR的核心家族包括TLRs、NLRs及RLRs。TLRs为膜结合或内体受体，可识别不同PAMP，如TLR4结合LPS，TLR3、TLR7、TLR8、TLR9检测病毒核酸；TLR4信号通过MyD88或含有TIR结构域的衔接物诱导IFN-β依赖途径，激活NF-κB、MAPK及IFN调节因子等转录因子，促进促炎细胞因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）及I型IFN（IFN-α/-β）合成。NLRs作为细胞质传感器，可识别细菌成分及细胞应激，其中NLRP3可组装炎性小体，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1，将pro-IL-1β、pro-IL-18切割为活性形式。RLRs可检测细胞质内病毒RNA，通过衔接线粒体抗病毒信号蛋白，激活IRF3/7及NF-κB，诱导I型IFN大量产生及抗病毒反应。
图1：感染引发细胞因子风暴的示意图。病原体（细菌、病毒、真菌等）入侵宿主后，若清除不彻底可通过血液扩散；先天免疫系统快速激活，诱导粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、NK细胞及DC细胞释放多种细胞因子。a 中性粒细胞清除病原体：①通过PRR识别PAMP；②吞噬病原体；③吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体；④释放IL-1、IL-6、TNF-α及趋化因子，放大免疫信号；⑤病原体负荷过高时，中性粒细胞发生NETosis，释放由DNA及抗菌蛋白组成的NETs，捕获杀灭病原体并刺激适应性免疫激活。b 巨噬细胞通过氧化应激杀灭病原体：①病原体被内化至早期内体；②吞噬作用诱导内质网应激；③内质网应激激活线粒体，产生活性氧（ROS）；④含ROS的线粒体囊泡增强吞噬体杀菌活性；⑤吞噬溶酶体成熟降解病原体；⑥分泌IL-1、IL-6、TNF-α及趋化因子，调节炎症与免疫；⑦通过MHC II类将抗原加工呈递给CD4⁺T细胞，启动适应性免疫。c DC细胞激活适应性免疫：①通过MHC II类向CD4⁺T细胞呈递抗原；②外源性抗原通过MHC I类交叉呈递给CD8⁺T细胞；③分泌细胞因子引导CD4⁺T辅助细胞分化，形成适应性免疫反应。细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α及趋化因子）的初始释放旨在清除病原体，却可能最终诱发细胞因子风暴；该过程放大适应性免疫激活，产生IL-17、IFN-γ等第二波细胞因子，宿主与病原体的相互作用类似策略博弈，病原体突破防御，免疫细胞启动应答。
DAMP的释放与激活
除外源性PAMP外，严重组织损伤、缺血再灌注损伤或细胞应激时，会释放或暴露内源性危险信号，即DAMP（警报素），包括HMGB1、HSP、细胞外基质片段、三磷酸腺苷、尿酸晶体、线粒体DNA及S100蛋白。这些物质可被PRR（TLR、NLR等）及其他受体（如晚期糖基化产物受体）识别，触发NF-κB、MAPK等PAMP激活相关促炎通路，及炎性小体组装相关通路。感染状态下，DAMP释放常伴随PAMP诱导的炎症及组织损伤，使免疫激活持续存在并放大炎症反应；即使病原体被清除，DAMP仍可维持失控性炎症，导致细胞因子风暴的自我延续。
炎性细胞死亡诱导细胞因子风暴
近年来，焦亡（打孔蛋白D介导）、凋亡（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3/-7依赖）、坏死性凋亡（混合谱系激酶结构域样驱动）等多种细胞死亡模式被证实可促进细胞因子大量释放。泛凋亡是一种新型程序性细胞死亡，特征为焦亡、凋亡、坏死性凋亡关键信号通路同时或协同激活，且仅抑制其中一种细胞死亡方式无法阻止细胞凋亡。例如，病毒性肺炎中，TNF-α与IFN-γ协同作用可引发泛凋亡，ZBP1识别IAV时也可激活泛凋亡。本文探讨与细胞因子风暴相关的细胞死亡现象，包括焦亡、凋亡、坏死性凋亡及泛凋亡。
感染早期，PRR识别PAMP后，既会引发强烈炎症反应、促进细胞因子大量释放，也会诱导炎性细胞死亡。例如，IAV的Z-RNA可引发泛凋亡，LPS可诱导焦亡；随后，TNF-α等细胞因子可诱导坏死性凋亡及凋亡，TNF-α与IFN-γ协同作用可共同激活泛凋亡。炎性细胞死亡发生于感染或应激早期，导致细胞因子、DAMP等细胞内容物释放，进一步增强免疫激活，推动早期细胞因子风暴发展，加速组织损伤及器官功能障碍。
（2）细胞因子风暴放大的机制
细胞因子风暴的放大过程，核心是正反馈回路的建立与负反馈机制的失效，最终导致炎症失控，在脓毒症及其他严重感染中表现尤为明显，可使局部炎症反应升级为全身性反应。
正反馈回路的形成：从有序启动到失控放大
初始放大过程由中性粒细胞、巨噬细胞、DC细胞等先天免疫细胞驱动。PRR识别PAMPs/DAMPs后，诱导IL-6、IL-1β、TNF-α等关键促炎细胞因子产生，这些细胞因子以自分泌、旁分泌方式发挥作用，进一步激活细胞因子产生细胞内的NF-κB、MAPK通路，形成正反馈回路，增强自身合成。同时，细胞因子激活内皮细胞，增加血管通透性，上调ICAM-1、VCAM-1表达，招募更多白细胞至感染/损伤部位，并刺激趋化因子释放，进一步放大先天免疫细胞的募集与激活。
先天免疫反应可协调适应性免疫系统，引发更高效的二次放大。IL-12、IFN-γ驱动的Th1细胞是IFN-γ的主要来源，IFN-γ与TNF-α、IL-1β协同作用，通过JAK/STAT1通路过度激活巨噬细胞，导致促炎细胞因子大量二次释放，构成先天免疫与适应性免疫之间的关键正反馈回路。IL-6、TGF-β可诱导Th17细胞极化，产生IL-17A/F；IL-17作用于基质细胞、上皮细胞，诱导趋化因子产生，而趋化因子是中性粒细胞的强效募集因子，最终引发强烈中性粒细胞炎症及组织损伤。
负反馈回路机制失效
生理状态下，免疫系统通过严格调控的放大机制清除病原体，同时最大限度减少附带损伤：先天免疫放大作为快速广泛的初始应答，可遏制威胁并协调后续适应性反应；抗原特异性T、B细胞介导的适应性免疫放大，可提供高效、靶向、持久的应答，整个过程伴随精准的反馈调控。先天免疫系统中，活化的巨噬细胞、单核细胞可产生IL-10、TGF-β等抗炎细胞因子，形成早期自我调节环路；MDSC在炎症过程中增殖，通过精氨酸酶-1、诱导型一氧化氮合酶等机制抑制T细胞、NK细胞活性。适应性免疫系统中，Tregs作为核心调节细胞，通过接触依赖机制及分泌IL-10、TGF-β，抑制效应T细胞增殖与功能；Bregs等特定B细胞亚群也可通过产生IL-10促进炎症消退，这些机制共同确保病原体清除及免疫稳态恢复后炎症及时缓解。
当上述调节机制失效时，细胞因子风暴的病理状态即会出现。病原体清除不彻底，会导致初始炎症触发信号过强或持续存在，进而引发负反馈控制丧失（如IL-10抵抗、Treg耗竭），而正反馈回路持续增强，最终形成与原始刺激脱钩的自我延续、不断升级的炎症循环，导致广泛组织损伤及器官衰竭。
图2：细胞因子风暴的启动、扩增及结局机制。a 病原体入侵：细菌（LPS、LTA、鞭毛蛋白、CpG DNA）、病毒（RNA、DNA）、真菌等病原体入侵宿主。b DAMP释放：入侵触发HMGB1、HSP、IL-1α、IL-1β等DAMP释放。c 细胞死亡与放大：DAMP诱导免疫细胞发生焦亡、坏死性凋亡、凋亡及泛凋亡，形成强化炎症反应的反馈回路。d 先天免疫激活：病原体激活先天免疫系统，导致先天免疫细胞再次激活。e 细胞因子风暴激活：活化的先天免疫细胞引发细胞因子风暴，特征为IL-6、IL-1β、TNF-α及趋化因子释放；IL-6进一步刺激适应性免疫细胞，分泌IL-17、IFN-γ，反向激活先天免疫细胞。f 细胞因子风暴扩增：风暴持续放大，累及血管系统、淋巴系统、肺、肝、肾、胃肠道等多个系统，引发多种并发症。g MODS：细胞因子风暴最终导致MODS，表现为多系统急性器官损伤及功能障碍，凸显失控性炎症的严重后果（ARDS为急性呼吸窘迫综合征）。
图3：促炎细胞因子产生相关信号通路。a PRR识别PAMP及DAMP后，启动促炎细胞因子产生信号通路：真菌主要通过CLR检测，细菌通过TLR检测，病毒通过RLR、NLR识别危险信号；信号识别后，细胞激活NF-κB或MAPK信号通路，启动IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ等促炎细胞因子基因转录。b 促炎细胞因子产生还受焦亡、凋亡、坏死性凋亡、泛凋亡等不同细胞死亡相关信号通路调控：焦亡由病原体、LPS等危险信号触发，活性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-4/-5（人类）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-11（小鼠）切割GSDMD的N末端结构域，诱导焦亡；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1同时将pro-IL-1β、pro-IL-18切割为活性形式，通过焦亡孔释放。TNF-α与TNFR结合可诱导凋亡及坏死性凋亡：凋亡由活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8及下游半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3/-7执行；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8受抑时，激活MLKL复合物，复合物转移至细胞膜引发坏死性凋亡。泛凋亡由TNF-α与IFN-γ结合、或IAV的Z RNA与细胞ZBP1结合诱导，STAT1信号通路激活，最终通过GSDME、MLKL及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3/-7诱导泛凋亡，释放IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-18、IFN-γ等细胞因子（SYK为脾酪氨酸激酶，NLRC为核苷酸结合寡聚结构域样受体C，AP1为激活蛋白1，MyD88为髓系分化初级反应88，TNFR为肿瘤坏死因子受体，IFNR为干扰素受体，IRF1为干扰素调节因子1，NO为一氧化氮，FADD为Fas相关死亡结构域，RIPK为受体相互作用蛋白激酶1）。
（3）脓毒症中的细胞因子风暴
细胞因子风暴的病理发生，源于上述复杂调节系统被破坏或超负荷。其核心失效机制包括：细胞因子抵抗（高水平TNF-α及其他炎症介质可诱导IL-10抵抗）、调节细胞（Tregs、MDSC）功能耗竭（强烈炎症环境中丧失抑制能力）、广泛淋巴细胞凋亡（耗尽可终止炎症反应的细胞）。这种“制动机制”失效，导致促炎“加速机制”持续亢进，引发失控性放大及附带组织损伤。
全身性疾病表现
细胞因子风暴通过促炎细胞因子介导的广泛器官损伤及全身功能障碍产生危害，各机制相互关联，最终导致脓毒症及病毒感染患者出现MODS，死亡率升高。
病原体及其成分可通过多种机制直接诱导组织损伤：例如，革兰氏阴性菌LPS通过TLR4介导的内皮激活，破坏内皮紧密连接，引发血管渗漏及微循环功能障碍；SARS-CoV-2刺突蛋白与肺泡上皮细胞ACE2结合，诱导凋亡性细胞死亡，损害气体交换。此外，持续性菌血症/病毒血症可维持前馈回路，病原体复制释放更多PAMP/DAMP，放大细胞因子风暴，破坏上皮/内皮屏障，促进病原体扩散。临床证据表明，脓毒症患者中，LPS水平升高与IL-6浓度升高、AKI严重程度加重相关，碳青霉烯类抗生素等靶向抗菌治疗可减少菌血症及细胞因子介导的损伤；病毒性肺炎患者中，病毒载量与ARDS进展相关，瑞德西韦等抗病毒药物可通过减少病毒血症及后续细胞因子释放，减轻肺损伤。因此，细胞因子风暴期间的器官损伤，是病原体（或其产物）与失调免疫相互作用的结果，失调免疫是核心治疗靶点。
直接细胞因子毒性与间接血流动力学影响（感染性休克）
TNF-α、IL-1β、IFN-γ等高循环水平细胞因子，可直接与心肌细胞、肝细胞、肾小管细胞等实质细胞表面受体结合，触发细胞内促凋亡、促炎通路及代谢紊乱信号，导致细胞功能障碍（如心肌收缩力下降、肝脏糖异生减少、上皮屏障完整性破坏），最终引发器官损伤及ARDS等疾病。同时，全身炎症反应主要通过感染性休克造成间接、广泛损伤：该状态以严重血管功能障碍为特征，表现为血管舒张、低血压、血流分布不均，导致全身组织灌注不足；常伴随DIC，微血栓形成阻碍微循环，加重缺血性损伤，最终导致重要器官缺氧、缺营养。
主要器官功能障碍
ALI/ARDS：肺部对细胞因子风暴高度敏感，风暴可通过募集巨噬细胞、中性粒细胞，诱导TNF-α、IL-6等促炎细胞因子释放及表面活性物质损伤，引发肺泡渗出、气体交换障碍、低氧血症，JAK/STAT信号传导可进一步加剧上述症状；脓毒症患者支气管肺泡灌洗液中细胞因子水平，与ARDS严重程度及死亡率正相关。
血管内皮损伤与微循环功能障碍：TNF-α、IL-1β等细胞因子靶向内皮细胞，上调E-选择素、VCAM-1等粘附分子表达，破坏紧密连接，增加血管通透性，引发水肿；同时诱导组织因子表达、抑制抗凝机制，引发DIC及微血栓形成，损害组织再灌注，导致器官衰竭；严重感染患者的微循环障碍与不良预后密切相关。
AKI：细胞因子风暴通过肾低灌注、TNF-α、IL-1β等直接细胞因子毒性及微循环损伤引发AKI；除微血栓形成外，炎症及凋亡信号可降低肾功能，导致电解质失衡、废物蓄积；IL-18、CCL2、CCL14等生物标志物可提示AKI进展。
心肌功能障碍：脓毒症相关心肌损伤的核心诱因是TNF-α、IL-6等细胞因子，其可破坏钙稳态、线粒体功能及心肌收缩力，诱导一氧化氮过量产生，降低心肌反应性；内皮损伤及微血栓加重心肌缺血，导致心输出量减少，预后不良。
肝功能障碍：肝脏既是炎症来源，也是炎症靶点；TNF-α可诱导肝细胞损伤、凋亡，库普弗细胞可促进细胞因子释放；微循环障碍及胆汁淤积可导致肝酶升高、肝细胞增殖减少，甚至引发肝功能衰竭。
中枢神经系统功能障碍：大脑受自动调节机制保护，神经功能衰竭（脓毒症相关性脑病）通常为晚期不良征兆，提示心血管稳态及大脑自动调节功能完全丧失。脓毒症相关性脑病是脓毒症严重并发症，特征为弥漫性脑功能障碍，无直接中枢神经系统感染；全身炎症是其核心发病机制，促炎细胞因子穿过受损血脑屏障，激活小胶质细胞，引发神经炎症、氧化应激及神经元损伤，导致谵妄等急性认知障碍，且与幸存者长期认知缺陷相关。
胃肠道功能障碍：肠道既是MODS的靶器官，也是驱动全身炎症及细胞因子风暴的关键放大器；肠屏障早期受损，可通过细菌移位引发细胞因子风暴，而麻痹性肠梗阻、应激性溃疡等明显临床症状多出现于后期。
免疫抑制与继发感染
细胞因子风暴后，机体可出现代偿性抗炎反应综合征，增加继发感染风险。其病理生理机制包括淋巴细胞凋亡、抗炎细胞因子过量产生、免疫细胞功能麻痹及T淋巴细胞耗竭，共同降低病原体清除能力，增加医院感染易感性。流行病学数据显示，脓毒症及其他严重感染康复患者，面临继发性细菌、真菌感染的高风险，这是长期死亡率升高的重要因素。
免疫抑制可发生于细胞因子风暴之后（序贯性），也可在部分情况下与风暴同时发生（并行性），其机制可通过两个假说解释：序贯假说适用于大多数严重感染及脓毒症，早期细胞因子风暴触发CARS作为反馈机制，TNF-α、IL-6长期升高可通过凋亡耗尽T细胞、增加MDSC数量，导致细胞因子风暴消退后（7-10天）出现免疫麻痹；并行假说常见于病毒性肺炎、创伤等异质性疾病患者，表现为全身性过度炎症与局部免疫抑制同时存在，例如病毒性肺炎患者可出现全身性IL-6升高，同时伴随肺部局部T细胞耗竭（以PD-1上调为特征），且该现象由病毒持续性驱动。
综上，细胞因子风暴为宿主带来“惨痛胜利”：过度活跃的初始免疫反应虽能根除病原体，但后续连锁反应会引发毁灭性多器官损伤及全身衰竭，机体自身的防御机制反而成为自我毁灭的诱因，即使清除初始感染，宿主也会遭受严重损伤。这一现象凸显了研发有效免疫调节治疗干预措施的迫切性，需通过精准调控免疫反应，避免保护性免疫升级为失控性炎症，减少其致命后果。
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