1453年，穆罕默德二世率领20万大军和300艘战舰围攻君士坦丁堡，经过53天的激战，奥斯曼军队最终攻陷该城，持续千年的拜占庭帝国彻底灭亡。穆罕默德二世将君士坦丁堡改名为伊斯坦布尔，并迁都于此，从此帝国以拜占庭帝国的继承者自居。1481年，“征服者”穆罕默德二世结束了自己戎马的一生；在其去世后，他的儿子巴耶济德二世（1481年–1512年）击败了自己的弟弟取得皇位；与父亲不同，巴耶济德二世倾向于暂时休止大规模战争，他致力帝国内部的改革与修整，以恢复国家元气和稳固统治基础。他一直试图平衡帝国内部各阶层的利益，并对税收制度进行改革，同时加强中央集权。这位“文治之君”经常召集学者探讨历史与宗教议题，并支持编撰帝国史，巴耶济德二世崇尚文化的作风促进了早期奥斯曼文化体系的建立，帮助帝国彻底脱离了纯粹的游牧习气。当然，巴耶济德二世也并非是一个和平主义者，他在位期间与威尼斯进行了一系列海战，巩固了帝国对达尔马提亚地区的统治。
巴耶济德二世晚年，他的几个儿子为争夺苏丹之位爆发了激烈冲突；其中三子塞利姆·本·巴耶济德被封在远离权力中心的特拉布宗，在皇位争夺中处于不利地位，但他凭借过人的胆识和政治手腕，不惜违抗父命，强行率领自己的支持者进入巴尔干地区（近卫军的大本营），并最终在近卫军的支持下迫使父亲退位，并于1512年登基，成为了奥斯曼帝国的第九位苏丹，他就是有着“冷酷者塞利姆”之称的塞利姆一世（1512年–1520年）。塞利姆一世即位后一改父亲温和的治国作风，带领帝国重新开启了迅猛的扩张进程，这次他的方向主要转向了东方。1514年，塞利姆一世在查尔迪兰战役中决定性的击败了波斯萨法维王朝，遏制了什叶派势力的西扩；随后，他将兵锋指向南方的马穆鲁克王朝，在1516年至1517年间的短短数月内就先后征服了叙利亚和埃及，并将两大伊斯兰教圣地麦加和麦地那纳入了帝国版图。此次征服不仅极大地拓展了奥斯曼帝国的疆域，更使塞利姆一世获得了哈里发的头衔，麦加谢里夫授予其“两圣地监护人”的称号，奥斯曼苏丹自此成为伊斯兰世界的最高宗教领袖，奥斯曼帝国也因此成为了一个横跨欧亚非三大洲的全球性强权。
1520年，执掌帝国仅8年5个月的塞利姆一世在色雷斯乔尔卢村病逝，享年49岁，其子苏莱曼一世（1520年–1566年）继位，成为了奥斯曼帝国的第10任苏丹，并开启了自己长达46年的“黄金统治时期”。苏莱曼一世的横空出世，将奥斯曼帝国推向了无可争议的鼎盛时期，他的统治也被后世誉为“宏伟世纪”。1526年，奥斯曼军队在莫哈奇战役中一举歼灭了匈牙利军队的主力并灭亡了匈牙利王国，其兵锋直指中欧；同时，在东方他们多次与波斯萨法维王朝交锋，两河流域和阿拉伯半岛的大部被帝国控制或成为其附庸；在地中海方向，苏莱曼一世与巴巴罗萨结盟，建立起强大的海军霸权，帝国在北非的疆域直抵今天的摩洛哥，将地中海几乎变成了自己的“内湖”。在帝国内部，苏莱曼进行了系统的法律与行政改革，颁布了以他命名的法典，完善了帝国的行政建制和司法体系，文化上他大兴土木，帝国首席建筑师希南设计的苏莱曼尼耶清真寺定义了奥斯曼建筑的主体风格；这一时期文学、艺术和科学都得到了极大资助，帝国呈现出包容而辉煌的文化气象。此时的奥斯曼帝国拥有约550万平方公里的土地和3000万人口，帝国的国力达到顶峰，苏莱曼一世因此也被后世的西方史学界称为奥斯曼帝国最伟大的苏丹，欧洲人尊称其他为“苏莱曼大帝”。
1566年，苏莱曼一世在匈牙利锡盖特瓦尔战役的前线指挥战斗时去世，享年71岁；这位帝国历史上最伟大的君主在晚年处决了自己的长子穆斯塔法，导致其死后其他儿子因继承权问题引发混乱，这也为帝国衰落埋下了隐患。在经过激烈争夺后，苏莱曼仅剩的儿子，即第三子塞利姆二世（1566年–1574年）取得了皇位，这位新苏丹以喜欢喝酒闻名于世，在历史上留下了“酒鬼塞利姆”的绰号。塞利姆二世即位后一心专注享乐，他将国事都托付给大宰相索库鲁·穆罕默德帕夏，他的妻子努尔巴努苏丹（威尼斯人）也成为帝国的重要角色。此时的帝国虽维持表面繁荣，但中央权力已开始分散，为后续的衰落埋下伏笔；1574年12月15日，塞利姆二世因醉酒后滑倒导致头部受伤，最终伤重不治而死，享年50岁，他的长子穆拉德三世（1574年–1595年）继位。穆拉德三世时期是奥斯曼帝国明确转向衰落的开端，他是帝国历史上首位既未领兵出征、也未担任过地方总督的苏丹，登基后他先是除掉了自己的19个兄弟以巩固权力，但这并未能挽回苏丹权威的下降，其真正的权力被母亲努尔巴努皇太后和他最宠爱的妻子萨菲耶苏丹所掌握，这也开启了帝国后宫频繁干政的历史，宦官势力也随之膨胀，特别是后宫总管哈比沙·穆罕默德阿迦一度权势煊赫，甚至能影响官方史书的编撰，曾经骁勇善战的近卫军此时也变得骄横跋扈，甚至在1589年因军饷问题公然攻入皇宫胁迫苏丹。对外，帝国与波斯萨法维王朝的漫长战争持续消耗国力，与哈布斯堡王朝的战争也陷入僵局。穆拉德三世本人则沉迷于后宫享乐，据说其一生生育了103个子嗣，这为其身后的继承血案埋下伏笔，他的统治被后世评价为打开了“潘多拉魔盒”，释放出腐败、动荡等所有导致帝国衰败的灾祸。
穆拉德三世死后，帝国先后拥立了艾哈迈德一世、奥斯曼二世和穆斯塔法一世等三位苏丹，其中奥斯曼二世被近卫军废黜并杀害，继承者穆斯塔法一世则患有精神病；此时的奥斯曼帝国已完全陷入混乱状态，安纳托利亚叛乱四起，波斯趁机夺回巴格达，黎巴嫩、埃及乃至北非的各个国家都纷纷叛离或宣布独立，克里米亚鞑靼人和哥萨克人在黑海沿岸肆意劫掠，帝国走到了分崩离析的边缘。就在这内忧外患的绝境中，年仅11岁的穆拉德四世（1623年–1640年）被拥立为苏丹，即位初期帝国由其母柯塞姆太后垂帘听政，当时帝国的国库空虚到已只剩下几袋钱币，庞大的帝国四处风雨飘摇；1632年，近卫军和西帕希骑兵再次发动兵变，胁迫苏丹处死包括大维齐尔在内的17名大臣，这次宫廷政变极大地刺激了已成年的穆拉德四世，他决心以铁腕夺回权力并采取了一系列手段，首先苏丹设计处死了煽动叛乱的雷杰卜帕夏，以震慑官僚，随后在公开会议上迫使军队和法官宣誓效忠；同时，他严禁烟酒、咖啡，关闭酒馆和咖啡馆，以严刑峻法整顿社会秩序；在军事上，他重组新军，成功镇压了安纳托利亚的叛乱，并发动东征于1638年从波斯手中夺回了巴格达，使帝国的军事荣光一度重现；但是他的统治方式十分残暴专断，因此被后人称为“奥斯曼帝国的尼禄”，但正是这种铁腕暂时扭转了帝国的颓势，为这个庞大的国家带来了一次短暂而有力的中兴。
然而，作为中兴之主的穆拉德四世却在其盛年时病逝，死时仅27岁，他所建立的强硬秩序也迅速瓦解；穆拉德四世死后，他的弟弟易卜拉欣一世（1640年–1648年）即位，易卜拉欣长期被囚禁于“笼子”中，虽然侥幸的存活了下来但精神脆弱且毫无治国经验，他的统治奢靡荒淫，将国事放任于后宫之手，这很快引发近卫军和官僚的不满。1648年，在一场政变中易卜拉欣一世被废黜和杀死，他年仅7岁的儿子穆罕默德四世（1648年–1687年）被立为新苏丹，当时的权力实际掌握在其祖母柯塞姆太后和母亲图尔汗太后手中，两个女人为争夺摄政权激烈内斗，最终图尔汗太后杀害死了柯塞姆太后并独揽大权，帝国危机达到顶点；而此时年轻的苏丹却痴迷于狩猎，据帝国史书记载，穆罕默德四世每年狩猎的天数超过200次，单次狩猎动员的士兵和随从超过1000人，为了狩猎苏丹修建了十几座皇家猎场，每个狩猎场就需要耗费数万个金币，相当于近万士兵一年的薪水；内忧外患之下的奥斯曼帝国对外战争接连失利，1656年威尼斯海军甚至封锁了达达尼尔海峡，威胁首都伊斯坦布尔；面对绝境，图尔汗太后做出了一个关键抉择，她将大权交给时年已80岁的强硬老臣穆罕默德·科普鲁律，而科普鲁律也不负众望，他以雷霆手段整肃吏治并重建了帝国的中央权威和财政秩序，同时重组海军并取得了一系列的军事胜利，暂时稳定了帝国的局势；这一时期几位能力出众的大维齐尔代行国政，而苏丹则进一步退居深宫和沉迷狩猎，科普鲁律的改革虽然延缓了帝国的衰亡，但却无法从根本上去除制度的顽疾。科普鲁律家族通过改革使帝国短暂复兴，军事与财政达到了17世纪的巅峰，但1683年的第二次维也纳之战，帝国却遭遇惨败，这场战役彻底标志着奥斯曼帝国长达350余年扩张时代的终结和战略防御的开始，之后的奥斯曼帝国将一步步走向领土丧失的不归之路。
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