近日，上海交通大学 Bio-X 研究院郭熙志团队联合多个团队在Genome Biology发表 题为A LINE-1 insertion upstream of FOXP2 promotes neuronal differentiation during primate evolution的 研究，解析了上游LINE-1插入对高级灵长类FOXP2的3D基因组结构和表达调控，以及神经元分化的影响。该研究结果为FOXP2的调控机制及其在灵长类演化过程中的作用，提供了新的表观遗传学研究视角。
基因组学研究表明， 长散在核元件 （ LINE-1 ）是 人类基因组演化的 重要 驱动因素【1】。 L INE-1 约占人类基因组的 17% ，其 活性与人类神经元 转录组复杂 度及功能多样性的提升相关【2】。 L INE-1 一方面 可直接提供高达 25.4% 的功能性 CTCF 结合位点【3】，另一方面也 能够通过 远程相互作用（ long -range interaction ） 驱动染色质拓扑结构改变【4, 5】， 以及影响 邻近基因的 表达 活性【6, 7】。人类语言 和 认知相关的关键基因 —— 转录因子 FOXP2 在 小鼠 和人类 体内均 能 调控大脑发育与神经可塑性【8-11】，其人类特异性的两个氨基酸变异 T303N/N325S 被认为 提升了学习与认知能力【12-15】。 但是 ，群体遗传学分析 却并未找到 FOXP2 基因本身在演化近期 受 到正向选择的证据【16】。 在基因编码区的变异之外 ， FOXP2 的上游顺式 调控 元件可能是其参与人类演化的重要基础之一。
研究团队首先通过跨物种基因组比对分析，在人类 7 号染色体 7 q31.1 区域内、 FOXP2 转录起始位点上游 342 kb 处锁定了一个灵长类 特异性的、长度随进化连 续发生变异 的 LINE-1 复合元件，将其命名为 FOXP2-342L1 。该 复合元件 在 人类及相近的 高等灵长类中 较长而复杂（ 1 0 kb 左右，由 L 1PA2 、 L 1PA3 和 L 1MC a 等多个亚家族组成），而在较 低等 的 灵长类 中较短而简单（ 1 kb 左右， 仅 由 L1MCa 一个亚家族组成） 。 值得注意的是，该元件的长度和结构在同为类人猿的不同物种中存在差异：亚洲的类人猿（红毛猩猩、长臂猿）中该元件的长度与进化程度较低的旧世界猴、 新世界猴均较短 ，而非洲的类人猿（大猩猩、黑猩猩、 倭 黑猩猩）中该元件的长度则接近人类，说明该元件演化历史中长达 9 kb 左右的 核心结构变异仅发生在非洲，与人类起源的地理轨迹高度契合，暗示其与人类演化的适应性优势密切相关 。
为 了进一步通过实验 解析该元件 的功能 ，研究团队 自主 建立 了 永生 化 普通 狨 猴 （ marmoset ） 神经干细胞系 CjNSC 。 利用公共 Hi -C 数据比较了 普通 狨 猴 （ marmoset ）和人类从 F OXP2-342L1 到 F OXP2 基因范围的三维基因组结构，研究团队发现 FOXP2-342L1 和 F OXP2 的转录起始位点 恰好 分别 位于 一个较大的 拓扑关联结构域 （ TAD ）两侧 边界附近 ， 人类 的对应范围呈现 单一大型 T AD ，而 狨 猴 的对应范围 则 呈现 两个小型 TAD 。研究 团队 进一步 利用 i n situ CAPTURE 3C-seq 技术【17】, 直接捕获该元件的 远程相互作用（ long -range interaction ）位点 ， 发现 FOXP 2-342L1 可与 FOXP2 的 启动子 和 E-37 、 E-330 、 E-815 等 增强子 以及人类加速区 H AR 发生 互作 ， 且人类 的互作强度高于 狨 猴 。
随后 利用 CRISPR-Cas9 技术 ，研究 团队在人类神经干细胞中敲除 FOXP2-342L1 后， 检测到 FOXP2 表达 水平显著下降，神经干细胞增殖 能力和 神经元分化能力 均 受损 ； 而在 狨 猴神经干细胞中 将 狨 猴版本 的 FOXP2-342L1 元件 替换为 人类 版本 后， FOXP2 表达显著上调，神经干细胞增殖 能力 与神经元分化能力均得到增强 。最后，荧光素 酶报告 实验直接证实了 FOXP2-342L1 具有 激活 FOXP2 启动子 的 增强子活性 ， 且人类 版本 远高于 其他较 低等灵长类 版本 。
图 ： F OXP2-342L1 重 塑 远程互作网络和驱动灵长类三维基因组结构变异模式图。
综上 所述 ， 该 研究完整 阐释了 LINE-1 元件重塑三维基因组结构、调控 FOXP2 表达、促进神经元分化 的全新模型 。 该成果 从表观遗传学的角度解释了 FOXP2 介 导的神经系统 演化， 丰富 了灵长类演化调控 的部分 机制，为 F OXP2 表达调控的研究 提供了新 的 范式。
本研究由上海交通大学 B io-X 研究院郭熙志教授、李卫东教授担任共同通讯作者。上海交通大学 B io-X 研究院博士研究生刘金昊为第一作者。
https://doi.org/10.1186/s13059-026-04098-8
制版人：十一
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