当沙门氏菌等致病菌入侵人体时，巨噬细胞会第一时间发起吞噬，试图将细菌吞入并清除。然而这些病原体演化出多种抵抗吞噬的策略，其中血红素（一种含铁卟啉）的作用长期被归结为提供铁营养，它在直接帮助细菌逃避免疫方面是否存在独立功能，一直缺少答案。
近日，上海交通大学医学院姚玉峰教授与卢婕教授团队在《自然·微生物学》发表题为《沙门氏菌来源的血红素抑制巨噬细胞吞噬并促进小鼠感染》的研究。该工作通过转座子测序、蛋白质组学和动物模型，揭示沙门氏菌利用一种甲基转移酶SirM上调自身血红素合成，并将血红素作为“信号分子”反向抑制巨噬细胞吞噬，从而大幅增强毒力和竞争优势。
研究首先在巨噬细胞感染模型中筛选出一个此前功能未知的基因，命名为sirM（沙门氏菌巨噬细胞内化调节子）。缺失该基因的沙门氏菌被巨噬细胞吞噬的数量显著增加，而回补sirM后抗吞噬能力恢复。进一步发现，SirM并非分泌到细菌外的效应蛋白，而是在细菌内部发挥作用：它直接结合并甲基化修饰一个名为HemL的关键酶。HemL催化血红素合成途径中的限速步骤，甲基化后其活性显著提升，导致细菌大量合成并分泌血红素。令人意外的是，这些细菌“自产”的血红素被释放到胞外后，反过来作用于巨噬细胞。
机制研究表明，分泌出的血红素通过巨噬细胞表面的Toll样受体4（TLR4）信号通路，抑制了下游Cdc42分子的活化。Cdc42是调控细胞骨架重排、形成吞噬“杯状结构”的核心蛋白，其活性被抑制后，巨噬细胞对沙门氏菌的吞噬能力大幅下降。与此一致，sirM或hemL缺失的突变株感染巨噬细胞时，反而会引发更强的Cdc42活化和吞噬。此外，细菌血红素还能协同脂多糖诱导巨噬细胞发生焦亡，进一步削弱宿主的免疫防御。在小鼠体内，缺失sirM的沙门氏菌毒力显著降低：感染小鼠的生存率明显提高，肝脏、脾脏和粪便中的细菌载量大幅下降，肠道病理损伤也更轻微。
该研究还发现这一机制具有重要的生态学意义。sirM基因特异性地分布于致病性大肠杆菌等肠道病原菌中，而共生大肠杆菌等非致病菌几乎没有该基因。在竞争实验中，拥有SirM的野生型沙门氏菌能显著抑制共生大肠杆菌的生存，而缺失sirM的突变株则失去这一优势。这意味着，通过抑制巨噬细胞吞噬，病原菌不仅保护了自己，还巧妙地借助宿主免疫系统清除肠道内的共生微生物，为自己创造更有利的定植环境。这项研究首次将细菌自身血红素代谢与精准调控宿主免疫吞噬直接联系起来，为开发阻断病原菌免疫逃逸的新型抗感染药物提供了新靶点。
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