鼻咽癌在东南亚和我国南方地区高发，超过95%的患者均携带EB病毒。尽管肿瘤组织中浸润着大量淋巴细胞，但肿瘤仍能成功逃避免疫系统的攻击。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗为鼻咽癌患者带来新希望，但约70%的患者对此类单药治疗无响应，提示存在其他免疫抑制机制。其中，HLA基因区域与鼻咽癌易感性的关联已被发现多年，但具体机制始终未明。

近日，中南大学熊炜教授、曾朝阳教授及葛尚军研究员团队在《Nature Communications》发表题为“High-risk EBV promotes immune evasion in nasopharyngeal carcinoma by upregulating HLA-DP via the encoded BALF2-HR variant”的研究论文。该研究揭示了一种在华南地区普遍存在的高危EB病毒亚型所编码的BALF2-HR蛋白，可通过上调肿瘤细胞表面HLA-DP分子，与CD8+T细胞上的LAG-3受体结合，诱导T细胞耗竭，从而帮助鼻咽癌实现免疫逃逸。

打开网易新闻 查看精彩图片

研究团队首先对168例鼻咽癌组织样本进行基因分型，发现高危亚型BALF2-HR（C-C-T单倍型）在华南地区鼻咽癌患者中占比最高。通过RNA测序和流式细胞术分析，他们发现携带BALF2-HR的鼻咽癌细胞中HLA-Ⅱ类分子（特别是HLA-DP）表达显著升高。在共培养实验中，高表达HLA-DP的肿瘤细胞能显著抑制CD8+T细胞分泌IFN-γ、GZMB和TNF等效应细胞因子，并上调T细胞表面PD-1和TIM-3等耗竭标志物。

进一步研究发现，在HLA-Ⅱ类分子家族中，HLA-DP与LAG-3的结合亲和力最强。当HLA-DP与CD8+T细胞上的LAG-3结合后，可促进LAG-3泛素化，干扰CD8与Lck的结合，导致ZAP70磷酸化水平下降，同时上调耗竭相关转录因子TOX的表达，最终使CD8+T细胞功能受损。

打开网易新闻 查看精彩图片

机制层面，研究人员发现BALF2-HR蛋白能通过与核转运蛋白KPNA2结合，帮助转录调控因子CIITA进入细胞核，从而启动HLA-DP的转录表达。敲低KPNA2可显著逆转BALF2-HR对HLA-Ⅱ类分子的上调作用。

在动物模型中，过表达BALF2-HR的肿瘤对PD-1单抗治疗表现出明显耐药，肿瘤体积更大，CD8+T细胞浸润减少且耗竭加重。而联合使用PD-1单抗与LAG-3单抗，则能显著增强T细胞的抗肿瘤活性，缩小肿瘤体积，并恢复CD8+T细胞的效应功能。这一联合治疗策略在BALF2-HR过表达的肿瘤中效果尤为显著。

READING

BioPeers

欢迎关注本公众号，所有内容欢迎点赞，推荐❤️，评论，转发~

如有错误、遗漏、侵权或商务合作请私信小编~~

欢迎大家投稿课题组 研究进展 、招聘及招生宣传~

所有文章只为科普、科研服务，无商业目的~