Nature丨自闭症遗传学新发现：lncRNA驱动核心行为障碍|特异性|神经元|纹状体|自闭症|表型|遗传学

撰文丨十一

自闭症是一类以社交障碍、重复行为、交流异常为核心特征的神经发育疾病，男孩发病率远高于女孩。目前已知的自闭症相关基因大多是编码蛋白质的基因，携带这些基因突变的患者，往往还会伴随智力低下、多动症等其他问题，很难分清哪些基因只影响自闭症的核心症状。更重要的是，非编码 RNA （不制造蛋白质的 RNA ）在自闭症中的作用几乎不明确。 X 染色体上一个叫 PTCHD1-AS 的长链非编码 RNA ，它所在的区域在自闭症患者中频繁出现缺失且位置紧邻另一个神经发育基因，很可能是解开自闭症核心症状的关键分子。

近日，多伦多病童医院Stephen W. Scherer和Clarrisa A. Bradley共通讯在Nature杂志发表了题为An X-linked long non-coding RNA, PTCHD1-AS, and the core features of autism的研究论文。该研究聚焦自闭症核心症状的遗传根源，突破现有致病基因多伴随共病的局限，重点揭示X连锁长链非编码RNA PTCHD1-AS是自闭症特异性易感基因并阐明其通过背侧纹状体分子与突触环路异常介导自闭症核心表型的机制。

目前临床上用于自闭症谱系障碍（ ASD ）基因检测的指标约有 100 个基因或拷贝数变异，这些已明确的致病相关基因几乎全部为蛋白编码基因。但这类基因异常引发的表型往往较为宽泛，不仅会导致自闭症典型的社交沟通缺陷、重复刻板行为，还常常合并明显的认知障碍、多种躯体系统并发症以及注意缺陷多动障碍（ ADHD ）等共病，难以精准对应自闭症的核心症状。

为此，本研究对 9349 例自闭症患者和 8332 例健康对照的全基因组测序数据进行系统分析，首次在27名男性自闭症患者中鉴定出X染色体特异性微缺失，明确定位到长链非编码RNAPTCHD1-AS，并证实其为新型自闭症易感基因，统计学上风险显著升高（ OR=2.56 ， P=0.01 ）。为进一步验证功能，研究人员针对进化高度保守的第 3 号外显子进行敲除，构建了两种 Ptchd1-as 基因敲除小鼠模型。结果显示，雄性敲除小鼠稳定表现出类自闭症核心表型：重复行为显著增多、社交能力下降、社交沟通发声异常，但不伴随认知损伤、 ADHD 样行为或运动功能障碍，其海马依赖性突触功能、复杂学习与运动能力均保持正常，实现了自闭症核心症状与共病表型的有效分离。

机制研究显示，小鼠体内的 Ptchd1-as 主要富集于细胞核，自出生后第 7 天起就在背侧纹状体持续高表达，而这一 GABA 能神经元富集的脑区已被多项研究证实与自闭症的核心行为密切相关。多组学分析进一步揭示， Ptchd1-as 缺失会引起纹状体中少突胶质细胞、星形胶质细胞和神经元的广泛转录组改变，进而影响髓鞘形成与突触可塑性调控；分子层面则表现为常规蛋白激酶 C （ cPKC ）亚型表达下降、 SRC 及 GSK-3α/β 磷酸化状态异常，最终导致纹状体突触可塑性（长时程增强 LTP 与长时程抑制 LTD ）异常增强。

综合以上结果，本研究首次发现PTCHD1-AS是特异性调控自闭症核心症状的X连锁长链非编码RNA，突破了传统自闭症基因多伴随认知障碍、多动症等共病的局限，表明了背侧纹状体在自闭症发病中的关键作用，为自闭症的精准分型、分子诊断与靶向治疗提供了全新的遗传靶点与机制方向。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10515-6

制版人：十一

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