Nature丨新一代减肥药如何说服大脑不爱美食|信号|免疫性疾病|减肥药|受体|多巴胺|特异性|神经元|细胞

撰文丨易

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1RAs）已成为治疗肥胖和糖尿病的革命性药物，但其对驱动享乐性进食（如因愉悦而非饥饿进食）的神经环路的影响仍不清楚。这一问题在当前尤其重要，因为新一代小分子GLP1RA（如danuglipron和orforglipron）因其口服生物利用度和可大规模生产的潜力，有望极大扩展此类药物的应用范围。然而，这些化合物存在物种特异性：它们能有效激活人源GLP1R，但对啮齿类动物受体效果微弱，这严重阻碍了在临床前模型中对其作用机制的深入研究。

近日，美国弗吉尼亚大学Ali D. Güler和Christopher D. Deppmann在Nature期刊上发表题为A brain reward circuit inhibited by next-generation weight-loss drugs in mice的研究论文，通过构建人源化GLP1R小鼠模型，首次阐明新一代小分子减肥药通过激活中央杏仁核特定神经元，进而抑制伏隔核多巴胺释放的神经回路，从而特异性减少享乐性进食。这一发现揭示了该类药物的全新作用机制，为治疗肥胖及相关奖赏行为障碍提供了新靶点。

首先，为了突破小分子GLP1RAs物种特异性的根本障碍，研究团队采用了CRISPR-Cas9基因编辑技术，构建了人源化GLP1R（Glp1rS33W）小鼠模型。这一关键工具的成功创建，使得在临床前模型中研究口服小分子药物成为可能。利用此模型进行的初步药效学验证得到的结果显示，小分子药物danuglipron和orforglipron在该模型中能有效改善葡萄糖耐受并抑制进食，而在野生型小鼠中无效，从而证实该模型可作为研究此类药物中枢机制的可靠平台。

随后，为了精细解析不同GLP1RAs的行为效应差异，研究团队设计并应用了区分稳态与享乐进食的平行行为范式，并结合了基于深度学习的高分辨率无监督行为图谱分析。这种方法超越了简单的摄食量测量，能够量化数十种细微的“行为音节”。通过这种方法，发现口服小分子orforglipron产生的行为谱与经典肽类药物利拉鲁肽及另一小分子danuglipron不同，其厌食效应与典型的“恶心样”行为状态可分离，这提示了其可能具有独特的中枢作用机制和更好的耐受性潜力。

进而，为了定位这些行为差异背后的神经解剖学基础，采用了c-FOS免疫染色来绘制全脑神经元激活图谱。该方法能够标记药物作用下被激活的神经元群体。分析结果揭示，所有GLP1RAs均激活了脑干的孤束核（NTS）和最后区（AP），但关键发现是小分子药物特异性地强烈激活了深部脑区——中央杏仁核（CeA）。进一步，通过计算NTS与AP的FOS信号比值，得到了区分药物特性的量化指标：orforglipron表现出更高的NTS/AP比值（偏向饱腹通路），而danuglipron和利拉鲁肽比值较低（偏向恶心相关通路），这为之前观察到的行为差异提供了直接的神经相关证据。

在锁定CeA为关键脑区后，研究转向探究其因果性功能。研究团队利用遗传学工具，在Glp1r-Cre小鼠的CeA神经元中特异性表达人源GLP1R，并进行药理学挑战。这一设计使得药物作用被限制在CeA这一特定细胞群体中。结果明确显示，仅激活CeA的人源GLP1R就足以完全模拟全身给药的效果，即选择性抑制享乐性进食，而不影响稳态性进食。反之，通过使用条件性基因敲除技术特异性删除CeA中的Glp1r基因，发现这显著削弱了GLP1RAs对享乐进食的抑制效果。这些功能获得与功能缺失实验共同确立了CeA Glp1r神经元是药物起效的必要且充分的细胞靶点。

然后，为了在细胞和环路水平上验证药物直接作用并解析其下游通路，研究团队结合了光纤光度记录、膜片钳电生理及跨突触神经环路追踪技术。光纤记录和电生理实验直接证明了小分子danuglipron能够穿过血脑屏障，直接激活CeA中表达人源GLP1R的神经元，并使其去极化。接着，通过顺行与逆行病毒追踪，绘制出了CeA Glp1r神经元的功能输出图谱，发现其发出密集的GABA能投射至中脑腹侧被盖区（VTA）。随后，利用通路特异性的光遗传学刺激，证实激活这条CeA→VTA的神经通路，足以在不引起恶心的前提下，特异性地减少享乐性进食，从而在环路水平复现了药物效应。

最终，为了将环路活动与最终的奖赏信号联系起来，研究团队采用了在体光纤光度法，利用基因编码的多巴胺荧光传感器dLight，实时监测伏隔核（NAc）的多巴胺释放动态。这项技术能够以高时空分辨率捕捉奖赏相关的神经化学信号。结果表明，所有GLP1RAs都能显著抑制高脂食物摄入所引发的NAc多巴胺释放。而通过将这一监测技术与前述的CeA特异性受体表达模型相结合，进一步阐明，小分子GLP1RAs正是通过激活CeA Glp1r神经元，进而抑制了VTA多巴胺神经元向NAc的信号输出，从而完成了从药物分子到受体，到特定神经元，到神经环路，再到终极神经递质信号的完整逻辑链条的验证。

综上所述，本研究从一个关键的基因工程模型出发，综合运用行为分解、全脑成像、细胞特异性操控、环路追踪和在体神经化学记录等前沿技术，层层递进地揭示了新一代减肥药通过“中央杏仁核（CeA）→中脑腹侧被盖区（VTA）→伏隔核（NAc）”这一神经环路，最终通过抑制多巴胺奖赏信号来特异性遏制享乐性进食的详尽机制。这一发现不仅阐明了药物的作用原理，也为理解奖赏相关行为调控和开发副作用更小的治疗方案提供了新的靶点。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10444-4

制版人：十一

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