洪武十五年（1382年）八月，马皇后病逝，享年51岁。这消息在宫廷与朝堂间炸开。中年朱重八失去了白月光，而徐达、刘伯温等开国功臣的最强保护伞直接没了。
为什么说马皇后是开国功臣的最强保护伞？因为她就是有这个实力。
马皇后自嫁给朱元璋后，她不仅是朱元璋的贤内助，更是大明众多功臣心中的定海神针。马皇后凭借智慧与仁爱，在朱元璋欲杀大臣时多次劝阻，成功保护了刘伯温、李文忠、宋濂等众多功臣免遭杀戮，更挽救了无数忠良之士的性命。
刘伯温是朱元璋的重要谋士，被后世誉为能比肩诸葛亮的人物。然而，随着朱元璋统治的稳固，他对刘伯温的猜忌也日益加深。他与胡惟庸关系紧张，为了自保告老还乡。在此期间，是马皇后吹枕头风，他才得以回老家。但不幸的是，他依然被欺凌，洪武八年他忧愤而死。
李文忠是朱元璋的亲外甥。他看不下去朱元璋滥杀无辜，多次上书直言劝谏，结果引来了皇帝的愤怒。朱元璋几乎在愤怒中拔剑斩杀李文忠，但幸得马皇后劝阻他最终决定赦免李文忠的死罪，只是让他免去官职，好好反省。而李文忠心理压力过大，突然死亡。
宋濂教导太子朱标多年，尽心尽力，堪称帝师。然而，天有不测风云，宋濂的孙子宋慎卷入了一场谋反案。朱元璋得知后，龙颜大怒，下令要将宋濂满门抄斩。
马皇后缓缓说道：“妾身是在为宋先生祈福啊。宋先生教导太子多年，没有功劳也有苦劳，如今他犯下大错，妾身只求陛下能网开一面，饶他一命。”朱元璋听后，虽心中仍有怒气，但面对马皇后的苦苦哀求，最终，宋濂被免去死罪，流放茂州。
郭景祥是和州参军，有人告发他的儿子手持长矛想要杀他。朱元璋闻听此言，火冒三丈，立即传旨捕杀郭景祥的儿子。马皇后进谏说，郭景祥就这么一个独生儿子，他怎么会有杀父行为呢？传言或许是造谣中伤。退一步想，就算他儿子不孝，但并未产生杀父恶果。如果因此诛杀此子，不仅于法不妥，而且令郭景祥老年绝户失养，命运更为悲惨。朱元璋听了觉得有理，就追回圣旨，命人调查。后来查明郭子杀父之事，确是误传。
然而，命运却如此残酷。马皇后终究还是没能战胜病魔。在她临终之际，马皇后对朱元璋说道：“陛下，臣妾走后，望陛下能善待功臣，不要滥杀无辜。他们为大明立下了汗马功劳，应得到应有的尊重与厚待。”
马皇后驾崩的消息传出后，朝堂上一片哀嚎。大臣们纷纷跪在宫门外，失声痛哭。宋濂不顾年迈体弱，从流放之地赶回京城，只为送马皇后最后一程。他跪在马皇后的灵前，老泪纵横地说道：“皇后娘娘，您是大明的恩人，是臣的救命恩人啊！若没有您，臣早已命丧黄泉。”
马皇后生前对朱元璋的劝谏和辅佐，对明朝初期的政治稳定起到了重要作用。
她去世后，朱元璋举起了屠刀。老朱通过“胡惟庸案”和“蓝玉案”等大狱，诛杀了数万名功臣及其家属，其中包括李善长、陆仲亨、唐胜宗、费聚等开国元勋，以及蓝玉等名将。这些案件牵连甚广，株连被杀的功臣及其家属共计达三万余人。
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