多发性硬化（ multiple sclerosis ， MS ），是一种好发于青壮年的中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病，主要病理特征是中枢神经系统白质内多发性的炎性脱髓鞘斑块，导致神经信号传导受阻【1】。髓鞘是包裹在神经纤维轴突外的一层脂质膜结构，由少突胶质细胞形成，对轴突具有绝缘作用，可提高神经冲动的传导速度，保证神经信号的快速、准确传导【2】。在 MS 中，免疫系统异常攻击自身髓鞘，导致其破裂、脱落，形成髓鞘碎片。髓鞘碎片既是慢性炎症的持续触发源，又 可 物理阻碍髓鞘再生。巨噬细胞作为清除碎片的主力军，必须高效完成 “ 内吞 → 降解 ” 的全过程【3】。巨噬细胞清除效率下降，造成碎片堆积，形成炎症加剧与清除障碍间的恶性循环，是疾病持续进展的重要原因。因此，探索如何恢复或增强巨噬细胞清除功能，成为改善 MS 治疗的重要突破口。
近日，山东大学马春红 / 高立芬 教授团队与 山东大学齐鲁第二医院 王蘋 教授合作 （第一作者为张晓迪博士） 在国际期刊 Brain 发表了 题为 TIM-3-dependent lysosome biogenesis is required for myelin debris clearance in macrophages 的文章 ， 该研究 揭示了免疫检查点分子 TIM-3 在巨噬细胞清除髓鞘碎片中的关键作用。研究发现， TIM-3 不仅促进巨噬细胞吞噬髓鞘碎片，更重要的是通过维持溶酶体稳态，确保这些碎片被降解，从而遏制神经炎症 ， 该发现为 MS 的免疫治疗提供了新视角和潜在靶点。
该团队通过全身性 Tim-3 敲除 与髓系细胞 特异性敲除小鼠，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（ EAE ）模型中研究发现， Tim-3 敲除 导致髓鞘碎片异常堆积，神经炎症加剧，脱髓鞘病变恶化。深入机制研究表明， TIM-3 通过两条路径协同促进髓鞘清除：一方面作为髓鞘碎片上磷脂酰丝氨酸的识别受体促进巨噬细胞吞噬髓鞘；另一方面， TIM-3 作为转录因子 TFEB 的关键调控分子，调控溶酶体的生物发生，确保被吞噬的髓鞘碎片 有效 降解。
在分子机制上， TIM-3 通过与溶酶体上的 TFEB 结合，阻止 mTOR 复合物对 TFEB 的磷酸化，使 TFEB 保持去磷酸化活性状态，进而转位进入细胞核，启动下游溶酶体相关基因（如 LAMP1 ， CTSB ， TFEB ）的转录。这一机制确保巨噬细胞能够产生足够的溶酶体，及时处理吞噬的髓鞘碎片。
当 TIM-3 缺失时，溶酶体生物发生受阻，导致溶酶体膜通透性增加、酸化功能障碍，不仅无法降解碎片，反而释放有害内容物至胞质，诱发细胞凋亡和炎症因子分泌。研究进 一步证实，通过增强溶酶体酸化功能（小分子 C381 ）药物 进行 干预，可 消除 T im -3 敲除 所加重的 EAE 病理表型。
关键的是， 该 团队通过结构 域功能 解析证实， TIM-3 的 IgV 结构域在其中发挥主导作用，不仅 介 导对髓鞘碎片的识别吞噬，还通过其与 TFEB 的特异性结合协调溶酶体调控。
综上所述， 该 研究的发现超越了传统免疫检查点分子的理解，将 TIM-3 的功能从 “ 免疫调节 ” 拓展到 “ 细胞器功能调控 ” 的新维度。系统阐明了 TIM-3 在巨噬细胞中通过 “ 促进吞噬 + 维持溶酶体稳态 ” 双重机制协同清除髓鞘碎片的核心作用机制，为理解 MS 中碎片清除障碍的分子基础提供了 新的理论学说 ， 也 为 开发脱髓鞘疾病的治疗药物 开辟 了 新路径 。
原文链接：https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awag170/8676304?searchresult=1
马春红 / 高立芬团队聚焦肝脏免疫微环境、免疫细胞耗竭以及基于巨噬细胞的神经免疫调控等前沿方向，致力于发现具有临床转化价值的关键分子靶点。课题组科研氛围浓厚，平台条件优越，欢迎对肝脏免疫、巨噬细胞功能调控及 免疫治疗 感兴趣的学生及博士后加入！更多信息 请访问 实验室网站： https://team.sdu.edu.cn/malab/zh_CN/index/1507424/list/index.htm
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参考文献
[1]. Reich, D.S., C.F. Lucchinetti and P.A. Calabresi, Multiple Sclerosis.N Engl J Med, 2018. 378(2): p. 169-180.
[2]. Garton, T., et al., Neurodegeneration and demyelination in multiple sclerosis.Neuron, 2024. 112(19): p. 3231-3251.
[3]. Hammel, G., et al., Consequences and mechanisms of myelin debris uptake and processing by cells in the central nervous system.Cell Immunol, 2022. 380: p. 104591.
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