Mol Ther丨段才闻团队开发通用化学酶标记系统：精准绘制细胞互作图谱，赋能肿瘤免疫治疗|免疫性疾病|免疫治疗|抗体|特异性|肿瘤细胞

细胞表面的分子决定了细胞如何与环境和其它细胞相互作用，这些分子也是肿瘤免疫治疗的重要靶点。然而，如何在不进行复杂基因改造的前提下，精确地标记和功能化特定细胞群体，一直是细胞工程和免疫治疗领域的核心挑战。

近日，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心段才闻研究团队在Molecular Therapy杂志上发表题为A UniversalChemoenzymaticLabeling System for Profiling Cell-Cell Interactions and Potentiating Targeted Tumor Immunotherapy的研究成果。他们开发了一种名为Ab-SS的通用化学酶标记系统，巧妙地将细菌来源的转肽酶SortaseA（ SrtA ）与葡萄球菌蛋白A的抗体Fc片段结合域（ SpA c ）融合。该系统以抗体为“导航”，在复杂生物环境中实现对特定细胞群体的精准、高效标记，并成功应用于绘制细胞间相互作用网络和构建新型抗体-细胞偶联物（ACCs），为肿瘤免疫治疗提供了全新的技术平台。

以嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为代表的细胞免疫疗法，通过基因工程赋予免疫细胞靶向肿瘤的能力，已在临床上取得显著成功。然而，基因编辑技术存在流程复杂、成本高昂、安全性顾虑，以及可能破坏细胞自身基因组完整性等局限。相比之下，化学和酶学方法从细胞外部对膜表面进行修饰，为细胞工程提供了更便捷、安全的替代策略。

研究团队开发的Ab-SS系统正是基于这一思路。其核心在于， SpA c 能够高亲和力、特异地结合到预先结合在目标细胞表面的抗体Fc段上，从而将具有催化活性的 SrtA 酶精准“锚定”在目标细胞膜上。随后， SrtA 酶能够催化带有特定短肽标签（LPETG）的底物（如荧光蛋白、药物分子或其他抗体）共价连接到细胞表面。这种“先识别，后标记”的策略，能够像使用“分子胶水”一样，将任意功能分子精确安装到能被抗体识别的细胞上。

实验证明，无论是在混合的细胞群（如PBMC）中，还是在活体小鼠模型内，Ab-SS系统都能实现对CD4 + T细胞、CD8 + T细胞或CD19 + 肿瘤细胞等特定群体的高效、特异性荧光标记，而旁观细胞则几乎不受影响。这种精准性为在生理环境下研究细胞亚群的功能和命运提供了强大工具。

Ab-SS系统同时可以标记动态互作细胞：当目标细胞（如肿瘤细胞）与邻近细胞（如免疫细胞）发生物理接触形成细胞簇时，锚定在目标细胞上的 SrtA 酶能够将其催化活性 “延伸”到互作的邻近细胞表面，从而实现对细胞间互作的动态示踪。研究团队利用这一特性，成功可视化了表达CD19-CAR的 Jurkat 细胞与CD19 + 肿瘤细胞之间的特异性互作，为研究免疫突触等动态过程提供了新方法。

更重要的是，研究团队将这一系统升级为一种免疫治疗工具。他们利用Ab-SS系统，将靶向肿瘤抗原（如CD19或HER2/PD-L1）的抗体共价连接到自然杀伤（NK）细胞表面，构建了抗体-NK细胞偶联物。这些经过“武装”的NK细胞在体外和体内均表现出强大的肿瘤特异性杀伤能力。在Nalm6小鼠模型中，与对照组相比，输注CD19抗体-NK92偶联物的小鼠，其肿瘤生长被显著抑制，且肿瘤组织中检测到 NK细胞浸润和肿瘤细胞凋亡增多，而小鼠体重和主要器官未显示明显毒性。这证明，无需对NK细胞进行基因改造，仅通过一步酶促反应为其“穿上”靶向抗体“外衣”，就能赋予其精准的肿瘤杀伤能力。

该研究开发的Ab-SS系统代表了一种通用、灵活且高效的细胞表面工程策略。与需要预先分离和基因改造“诱饵细胞”的传统邻近标记技术相比，Ab-SS系统操作更为简便。与基于脂质插入的非共价修饰方法相比，其共价连接方式提供了更稳定、更特异的抗体展示。 Ab-SS系统为在复杂生理环境中高时空分辨率地解析细胞间通讯网络提供了新工具，也为实现“现货型”（off-the-shelf）细胞免疫疗法提供了新思路。未来，利用该系统有望在患者体内直接对免疫细胞进行原位细胞膜工程化改造，从而绕过繁琐的体外细胞分离、扩增和基因编辑流程，大幅降低细胞治疗的成本和复杂性，使其成为赋予活细胞新功能的强大工具，推动精准医学和细胞治疗迈向新台阶。

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心段才闻研究员和陈开明副研究员为共同通讯作者，周航和杨黎婷博士为论文第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.05.005

制版人：十一

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