Cancer Cell：中山大学马梓坤/刘卓炜/梁晓雨团队揭示癌症对ADC治疗耐药的新机制——内吞逃逸|中山大学|介导|新药上市申请|梁晓雨|治疗|癌症|肿瘤细胞|马梓坤

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类由抗体（Antibody）、细胞毒性药物（Cytotoxic Agent）以及将两者连接起来的连接子（Linker）组成的新型靶向癌症治疗药物，其作用机制依赖于抗体介导的受体结合、内化以及溶酶体加工，从而将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，为癌症治疗开启了新时代。

在众多新兴 ADC 中，靶向 NECTIN4 的维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）已在多种尿路上皮癌疾病场景中展现出持续的临床获益。尽管取得了一些进展，但 ADC 疗法仍面临一些重大挑战：原发性和获得性耐药的出现，这些耐药现象显著限制了治疗的长期疗效，成为实现持久临床获益的主要障碍。因此，理解并克服耐药机制已成为改善患者预后和优化 ADC 疗法应用的关键重点。

2026 年 5 月 21 日，中山大学肿瘤防治中心马梓坤、刘卓炜、梁晓雨作为共同通讯作者（Wang Yuzhao、Chen Zibin、Wang Weikai 为论文共同第一作者），在 Cell 子刊Cancer Cell上发表了题为：Endocytic evasion confers resistance to antibody-drug conjugates therapy in cancer 的研究论文。

该研究系统揭示了肿瘤细胞在靶向 NECTIN4 的 ADC 药物维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）治疗过程中的适应性耐药重塑规律，并鉴别出不同耐药机制的肿瘤细胞亚群，进而提出了针对不同机制提出了潜在的增敏策略，为克服癌症 ADC 治疗失败提供了潜在新靶点。

维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）是一种靶向 NECTIN4 的抗体药物偶连物（NECTIN4-ADC），在尿路上皮癌中显示出显著疗效，但原发性和获得性耐药仍是实现其持久疗效的主要障碍。

在这项最新研究中，研究团队通过整合在 NECTIN4-ADC 联合抗 PD-1 治疗前后采集的患者肿瘤组织的空间转录组学配对分析、人源化小鼠模型、单细胞RNA测序以及耐药细胞系统，绘制了 ADC 耐药过程中肿瘤状态的重塑图谱，并鉴定出一种 NECTIN4 表达上调但 ADC 摄取受损的耐药肿瘤细胞亚群。

从机制上来说，AKR1C1 结合 NECTIN4，干扰其依赖 AP2M1 的网格蛋白介导内吞作用；同时，AKR1C1-WWP2 信号轴促进细胞外囊泡介导的 ADC 外排与清除，从而减少胞内有效载荷的积累。

在临床前模型中，药理学抑制 AKR1C1 可恢复细胞对 ADC 的摄取，增加有效载荷递送，并增强治疗敏感性。