你有没有过这样的经历：医生提前告诉你 “打针会有点疼”，结果那一针的痛感仿佛被放大了十倍；或者在医院里，看到旁边病床的病友痛苦地呻吟，你甚至会觉得自己的伤口也跟着隐隐作痛。
这种负面预期放大疼痛的现象就是反安慰剂效应（Nocebo effect）。它不仅会降低治疗效果，甚至会导致严重的临床不良反应。但长期以来，科学家一直不清楚大脑如何将心理预期转化为真实的生理疼痛。
2026年5月20日，加拿大多伦多大学Loren J. Martin教授团队与麦吉尔大学Jeffrey S. Mogil教授团队在《Nature Communications》上发表研究《Cholecystokinin input from the anterior cingulate cortex to the lateral periaqueductal gray mediates nocebo pain behavior in mice》。
研究发现，环境线索和社会观察两种反安慰剂痛觉过敏模型均依赖胆囊收缩素（CCK） 系统。研究首次明确前扣带回皮层（ACC）的CCK能神经元投射至外侧导水管周围灰质（lPAG） 的神经环路是介导反安慰剂疼痛的核心通路，为疼痛相关疾病治疗提供了新靶点。
科普小贴士：什么是反安慰剂效应？
安慰剂效应是“相信有效→真的感觉变好”；反安慰剂效应则是“预期会痛→真的感觉更痛”。在临床中，患者的负面预期可能放大疼痛感知，降低治疗效果，甚至导致不必要的痛苦。
反安慰剂疼痛在动物身上也能复刻吗？
研究建立了两种经典反安慰剂模型：条件性痛觉过敏模型和社会观察痛觉过敏模型。
通过全身给药实验发现，非特异性 CCK 受体拮抗剂丙谷胺和 CCK-2 特异性拮抗剂 LY 225910 均能完全阻断两种模型的痛敏，且这种作用并非源于基础痛觉降低或普遍应激缓解。
因此，两种反安慰剂模型均依赖CCK系统，CCK是“预期→疼痛”转化的关键化学信使。
CCK-2 在哪个脑区发挥作用？
团队把目光锁定在中脑的lPAG（外侧导水管周围灰质），这里是大脑痛觉调控的中央枢纽。
实验发现，只有阻断lPAG区域的CCK信号，才能消除反安慰剂效应。更有趣的是，环境恐惧和社会观察虽然最终都汇聚到lPAG，但它们激活的是不同亚群的神经元，环境模型主要招募低 - 中表达 CCK-2 的神经元，社会模型则富集高表达 CCK-2 的神经元亚群。
因此，lPAG的CCK-2受体是反安慰剂疼痛的核心执行位点，不同模型招募不同表达水平的神经元亚群。
lPAG的CCK信号从哪来？
团队通过逆行病毒示踪技术追踪投射到lPAG的神经元，顺藤摸瓜找到了前扣带回皮层（ACC）。
化学遗传学抑制实验显示，抑制 ACC 的 CCK 能神经元可阻断环境反安慰剂，抑制 ACC 兴奋性神经元可阻断社会反安慰剂。光遗传学实验证实只要抑制这条ACC→lPAG的通路，小鼠就算身处恐惧环境也不觉得疼；反之，激活这条通路，健康小鼠瞬间就会表现出剧烈的疼痛反应。
因此，ACC→lPAG的CCK能投射是反安慰剂疼痛的核心环路。
全文总结
本研究突破了反安慰剂效应缺乏可靠动物模型的瓶颈，建立了两种 CCK 依赖性小鼠反安慰剂痛觉过敏模型，系统阐明了从皮层负面预期编码到中脑疼痛调控的完整神经环路，明确 ACC→lPAG 的 CCK 能投射是环境和社会线索诱导反安慰剂疼痛的共同通路，为区分预期性疼痛放大与损伤性疼痛提供了神经生物学依据。
小编寄语：
医生一句“打针会有点疼”，你觉得真的比想象中更疼，可能是大脑中ACC→lPAG神经通路被激活了。
这解释了为什么慢性疼痛患者往往越焦虑越疼、越疼越焦虑。好消息是，科学家已经找到了打破这个循环的方法：阻断CCK，就能切断预期→疼痛的通道，让心理负担不再转化为生理折磨。
https://doi.org/10.1038/s41467-026-73266-y
欢迎转发分享
热门跟贴