Nat Neuro | 莫玮/杨章华团队联合韩家淮团队揭示tau聚集体通过Z-RNA-ZBP1轴诱导神经元死亡和丢失|rna|凋亡|杨章华|染色质|神经元|细胞|聚集体|莫玮|韩家淮

阿尔茨海默病（ AD ）等 tau 蛋白病 ( tauopathy) 的核心病理特征之一是神经元的进行性丢失，然而 tau 聚集体如何导致神经元死亡的分子机制长期悬而未决。

2026 年 5 月 20 日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院、基础医学院免疫系及良渚实验室的莫玮 / 杨章华团队与厦门大学韩家淮院士团队合作在 Nature Neuroscience 杂志在线发表了题为 Tau aggregates cause reactivation of transposable DNA elements, leading to Z-RNA–ZBP1-mediated neuronal death 的研究论文。该研究首次揭示， tau 聚集体通过 “ 劫持 ” 异染色质关键表观修饰 H3K9me3 ，破坏异染色质凝聚，进而导致基因组内源转座子（ transposable element s, TEs ）的异常再激活，产生大量 Z 构象 RNA （ Z-RNA ）。这些 Z-RNA 被天然免疫受体 ZBP1 （ Z-DNA binding protein 1 ）识别，在神经元中触发坏死性凋亡（ necroptosis ）通路，最终驱动 tau 蛋白病相关的神经退行性病变。

此前在 Immunity 杂志合作发表的工作已阐明，在 AD 的淀粉样蛋白（ Aβ ）病理模型中，小胶质细胞中的 Z -DNA- ZBP1 -RIPK1 的激活是持续神经炎症的来源（）。而本研究则聚焦于 tau 病理，发现神经元中 ZBP1 的激活配体为转座子来源的 Z-RNA ，且下游效应为 RIPK3-MLKL 介导的神经元死亡。两项研究相互呼应，揭示了靶向 Z BP1 同时抑制神经炎症和神经元死亡。

研究团队首先明确了 tau 病理中神经元死亡的主要途径。在 PS19 tau 病理小鼠模型中发现， 9 月龄小鼠海马中出现显著神经元丢失，但凋亡标志物 cleaved caspase-3 几乎检测不到，而坏死性凋亡标志物 pMLKL 则明显升高。蛋白免疫印迹与免疫荧光显示 pMLKL 信号主要定位于神经元核内，且这种 “ 核内坏死性凋亡 ” 与 AD 中观察到的慢性炎症表型相吻合。通过构建 PS19 ； Casp8 -/- ； Ripk3 -/- 三基因敲除小鼠（同时阻断凋亡和坏死性凋亡）以及 PS19 ； Mlkl -/- 小鼠，作者证实遗传阻断坏死性凋亡通路可显著挽救 PS19 小鼠的认知缺陷、运动功能障碍、神经元丢失及脑萎缩。在 AD 患者脑组织中，同样检测到 pMLKL 信号，且其强度与疾病进展呈正相关。这些结果确立了坏死性凋亡是tau介导神经元死亡的主要途径。

进一步的研究发现， ZBP1 是连接 tau 聚集体与坏死性凋亡的关键分子枢纽。经典坏死性凋亡通常由 TNF 等胞外死亡配体触发，但本研究发现，在体外 tau 聚集体处理的神经元中，中和 TNF 抗体并不能阻断细胞死亡。转录组测序显示， PS19 小鼠海马中上调最显著的基因富集于 “ 抗病毒反应 ” 通路，提示可能涉及病毒核酸感应受体。 ZBP1 作为一种干扰素诱导的核酸受体，在健康脑中几乎不表达，但在 PS19 小鼠脑中显著上调，且主要表达于神经元。利用 Zbp1 敲除以及 ZBP1 核酸结合功能丧失的 Z α 1/2 点突变小鼠，作者在体内外均证明： tau 聚集体诱导的神经元坏死性凋亡完全依赖于 ZBP1 及其核酸感应功能。这意味着 tau 聚集体自身并不直接激活 ZBP1 ，而是需要依赖细胞内源性产生的核酸配体。

那么，神经元中激活 ZBP1 的内源核酸究竟是什么？作者首先在 PS19 小鼠海马神经元中检测到大量双链 RNA （ dsRNA ）信号，其中相当一部分呈现罕见的左旋构象（ Z-RNA ）。进一步通过 RNA 免疫沉淀测序（ RIP-seq ），作者发现 ZBP1 结合富集的 RNA 中有近 50% 来源于转座子，其中以 LINE1 和 LTR 元件为主。这些转座子本应在异染色质区域被 H3K9me3 修饰所沉默。然而在 PS19 小鼠海马中，全基因组 H3K9me3 水平显著降低，尤其在转座子位点富集。

机制研究显示， tau 聚集体能够直接结合 H3K9me3 修饰的核小体，并通过竞争性结合将异染色质的关键组织蛋白 HP1α 从 H3K9me3 上 “ 挤走 ” 。体外实验证明， tau 聚集体可彻底瓦解 HP1α 与 H3K9me3 核小体形成的凝聚液滴。这一发现揭示了 tau 蛋白一个全新的致病功能：通过物理性破坏异染色质凝聚，导致基因组 “ 封印 ” 松动，沉睡的转座子被异常激活，转录产生大量 Z-RNA ，从而为 ZBP1 提供了死亡配体。

在明确了这一致病通路之后，作者进一步检验了 ZBP1 作为治疗靶点的潜力。将 ZBP1 表达量敲降即可在 24 月龄高龄 PS19 小鼠中显著改善认知功能、恢复突触可塑性、抑制胶质活化并挽救神经元丢失。进一步分析发现，阻断坏死性凋亡通路下游（ RIPK3 或 MLKL ）虽能短期保护神经元，但这些小鼠在 16 月龄内仍出现 tau 病理的复发和最终死亡。与之形成鲜明对比的是， ZBP1 表达量减半不仅长期抑制了 tau 聚集体的累积，更将小鼠的生存期延长至 24 月龄以上。这一发现提示了一个可能的正反馈循环：tau聚集体诱导神经元坏死性凋亡，而死亡神经元释放的tau又可被邻近神经元摄取，进一步推动tau病理的传播。靶向ZBP1可能切断这一恶性循环。该机制有待后续研究进一步验证。

良渚实验室博士后刘伟、浙江大学医学院博士生吴松昂等为共同第一作者；浙江大学医学院附属邵逸夫医院、浙江大学医学院基础医学院免疫系教授、良渚实验室特聘研究员莫玮为最后通讯作者，厦门大学生命科学学院韩家淮院士、浙江大学医学院附属邵逸夫医院杨章华研究员等为共同通讯作者。该工作得到了清华大学李丕龙教授和浙江大学方东教授的大力协助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-026-02299-9

莫玮 / 杨章华团队近年的工作围绕 Z 构象核酸的产生、感应和调控，致力于探究 Z 构象核酸的生理、病理功能，相关成果发表于 Nature (2020) 、 Vita (2026) 、 Nature Neuroscience (2026) 、 Neuron (2023 ， 2026) 、 Molecular Cell (2020 ， 2025) 、 Immunity (2025) 等杂志。诚邀具有生物化学、分子细胞生物学、免疫学、结构生物学等背景的优秀人才加入，共同致力于细胞死亡、神经退变、自身免疫以及肿瘤免疫的研究；岗位包括博士研究生，博士后，科研助理以及特聘研究员。详见： https://www.gaoxiaojob.com/announcement/detail/197938.html 。如有兴趣，请联系莫玮教授 ( https://person.zju.edu.cn/WeiMo #976573 ) 或杨章华研究员 ( https://person.zju.edu.cn/zhanghuayang ) 。

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）