肺鳞状细胞癌（ Lung Squamous Cell Carcinoma, LSCC ）约占所有肺癌的四分之一。由于缺乏 EGFR 等 可靶向 的驱动突变，化疗至今仍是其主要治疗手段。然而，化疗耐药的频繁发生是导致 LSCC 临床治疗失败的关键原因。转录因子 SOX2 的高频扩增被认为是肺鳞癌的一个重要特征， TCGA 数据库分析也显示其是肺鳞癌中最常见的拷贝数变异之一。 然而 SOX2 与化疗耐药之间的直接因果关系及具体 的调控 机制 仍然未知 。
近日 ，广州实验室姚红杰课题组在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊在线发表了题为Disrupting SOX2 Self-Association and Condensate Formation to Overcome Chemotherapeutic Drug Resistance in Lung Squamous Cell Carcinoma的研究论文。该研究揭示：SOX2通过液-液相分离形成生物分子凝聚体，物理性“隔离”化疗药物，从而驱动LSCC产生广谱化疗耐药。研究团队基于这一 发现 设计出一种靶向 SOX2 凝聚体的细胞穿透肽 （ Hx1 R8 ） ， 并揭示 该小肽在体内外均能显著逆转化疗耐药，为靶向传统上 “ 不可成药 ” 的转录因子提供了全新范式 。
研究团队首先 揭示 SOX2 的 高表达 可显著增强 LSCC 细胞 对顺铂等 多种临床化疗药物的耐药性。机制研究表明， SOX2 并非通过传统的转录调控方式发挥作用，而是依赖其形成的生物分子凝聚 体发挥 作用 。研究团队在 LSCC 细胞系及 LSCC 患者肿瘤组织 切片中 均观察 到 SOX2 凝聚体的存在，提示 SOX2 相分离能力具有重要的 临床病理相关性 。 化疗药物处理导致 LSCC 细胞中的 SOX2 蛋白水平显著增加并促进其 凝聚体 的形成； SOX2 扮演 “ 分子海绵 ” 的角色，能够直接结合 和 富集化疗药物。这种 “ 隔离 ” 作用使药物无法有效到达 肿瘤 细胞核内的 DNA 上 ，导致铂 -DNA 加合物形成减少、 DNA 损伤应答被削弱，最终抑制了化疗效果。更 重要的是 ，化疗药物可与 SOX2 的 朊 病毒样结构域（ PrLD ）直接结合，进一步增强 了 SOX2 的相分离能力，从而形成一个 “ 化疗压力 →SOX2 相分离 增强 → 更多药物被隔离 → 耐药加剧 ” 的恶性循环。 研究 团队通过系列截短突变实验发现 PrLD 是驱动 SOX2 相分离的核心区域。缺失 PrLD 几乎可完全消除 SOX2 凝聚体的形成，并显著恢复 LSCC 细胞对化疗药物的敏感性。当用 hnRNPA1 的相分离驱动序列替换 PrLD 使 SOX2 重新获得了相分离能力及耐药功能 ， 证明相分离本身而非特定序列是耐药的关键。
由于 SOX2 在 人体多个组织 中 均 发挥重要的生理功能，直接抑制或降解 SOX2 很可能引发严重毒副作用，干预其相分离过程 将 成为更具前景的治疗策略。 另外，大多能发生相分离的蛋白质含有内在无序区（ IDR ），因此直接靶向 IDR 区域存在非特 异性风险。针对这一问题，研究团队进一步筛选出 SOX2 蛋白中的 HMG 结构域中有一个α - 螺旋 1 区域 介 导其自身互作，并针对该结构域序列设计了融合 8 个精氨酸的细胞穿透 肽 Hx1 R8 。该 小肽能特异性 结合并竞争性抑制 SOX2 蛋白的自身互作，从而在不影响 SOX2 转录活性和 DNA 结合能力的前提下， 有效破坏 SOX2 凝聚体的形成 ， 并可 逆转化疗药物对 SOX2 相分离 的 促进作用，阻断凝聚体对化疗药物的募集 ；发现 Hx1 R8 联合 顺铂治疗 显著抑制了 LSCC 细胞的 裸鼠皮下移植瘤 的生长 ，诱导肿瘤组织大面积坏死。 该研究进一步发现 Hx1 R8 在 裸鼠皮 下移植瘤模型中 有效逆转 了顺铂诱导 的 SOX2 凝聚体增加 ， 而且 Hx1 R8 联合 化疗药物 治疗 没有 明显 导致 小鼠脑、肾、肝等主要器官的损伤， 提示该细胞穿透 肽 体内 应用是 安全 的 。
图 1. 化疗药物与细胞穿透 肽 联合使用 对 LSCC 治疗的模式图。
综上所述，这项研究 揭示 了 SOX2 相分离驱动 “ 物理屏障 ” 导致 耐药 的 新机制： SOX2 凝聚体通过直接隔离化疗药物、降低药物有效浓度， 进而 导致 LSCC 的 化疗耐受。值得关注的是，该研究提出 “ 靶向 相分离 而非传统转录功能 ” 的干预策略，成功开发了特异性破坏 SOX2 相分离 的细胞穿透肽。 本研究针对 SOX2 高频扩增导致的肺鳞癌化疗耐药，不仅开发了一种潜在的多肽药物，还为靶向相分离干预 “ 不可成药 ” 转录因子的研究策略提供了新的证据。
姚红杰课题组的 王珏涵 博士为 本 文第一作者，姚红杰研究员为 本文 通讯作者 。四川大学华西医院李为民教授、汪周峰教授， 安徽医科大学张玲玲教授 、王华教授，广州医科大学附属第一医院周承志教授、李谨教授和郭志华主任给予了 本研究重要帮助。
原文链接：doi: 10.1038/s41392-026-02696-3
姚红杰课题组主要从事表观遗传在干细胞、早期胚胎发育和肺癌发生发展的机制研究 。现招聘具有干细胞命运调控与胚胎发育、肿瘤发生机制、细胞治疗、生物信息、算法开发与人工智能方向研究背景的博士加入课题组。
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