Adv Sci | 杨毅宁与合作团队揭示驱动主动脉夹层的代谢-免疫新机制|主动脉|亚群|免疫|杨毅宁|细胞|血管

主动脉夹层（ aortic dissection, AD ）是最具破坏性和致死性的心血管急症之一，其特征为主动脉内膜突发撕裂，血液进入主动脉壁中膜并形成假腔，可迅速引发主动脉瓣反流、器官缺血甚至致命性主动脉破裂。近年来，单细胞 RNA 测序（ single-cell RNA sequencing, scRNA-seq ）和空间转录组学（ spatial transcriptomics, ST ）技术为解析胸主动脉微环境提供了新的研究手段，但既往研究多受限于单中心、小样本及细胞覆盖不足等问题， AD 发生发展的关键细胞状态及分子机制仍缺乏系统性认识。

近日，新疆维吾尔自治区人民医院杨毅宁团队联合深圳华大基因团队在Advanced Science发表题为Integrated Single-Cell and Spatial Analysis Reveals a Metabolic-Immune Axis Driving Aortic Dissection的研究文章。该研究通过整合大规模临床样本、scRNA-seq、ST以及蛋白质组学数据，系统解析了AD发生发展过程中的细胞组成变化、空间微环境重塑及关键分子网络，并揭示了驱动AD进展的代谢-免疫轴机制。

研究团队整合了本研究新生成的数据以及 5 个已发表的公共数据集，共纳入 80 名受试者、 110 份胸主动脉组织样本，涵盖健康对照、主动脉瘤（ aortic aneurysm, AA ）及 AD 。经过严格的质量控制与批次效应校正后，最终获得 767,018 个高质量细胞，其中 76.11% 来源于本研究新生成的数据，构建了目前较大规模的人类胸主动脉单细胞参考图谱。

基于这一大规模图谱，研究人员首先鉴定出一种富含弹性蛋白的特定成纤维细胞亚群（ Fibro_C1_FBN1+ ，高表达 FBN1 、 MFAP5 和 LOX ）。值得注意的是，该亚群的比例随着年龄的增长而显著下降，并且在 AD 患者的病变组织中发生了明显耗竭。这一结果提示，保护性成纤维细胞的丢失可能削弱主动脉壁结构稳定性，从而增加 AD 发生及破裂风险。

在血管平滑肌细胞（ vascular smooth muscle cells, vSMCs ）方面，研究发现 AD 中 vSMCs 发生显著表型转换，由维持主动脉收缩和力学稳定的收缩型状态转向合成型状态。进一步分析显示， AD 中扩增的 SMC_C1_CP+ 亚型（高表达 CP 、 VEGFA 和 LOX ）具有明显的缺氧和糖酵解增强特征， ENO1 是驱动这一代谢重编程和表型转换的关键分子。体外实验表明，缺氧可诱导 vSMCs 上调 ENO1 ，并促进收缩标志下降以及合成型标志升高；而敲低 ENO1 可显著延缓这一表型转换，提示 ENO1 介导的糖酵解重编程是 AD 中平滑肌功能失稳的重要机制。

进一步的跨数据集荟萃分析与 ST 研究显示， AD 病变局部免疫微环境发生了显著重塑。与健康对照相比， AD 组织中髓系细胞，尤其是巨噬细胞显著富集，而 AA 组织则表现出淋巴细胞比例增加。 ST 结合组织病理学进一步发现， AD 破裂区域的细胞空间组织结构严重紊乱，并呈现更高的空间熵，提示病变区域微环境稳定性明显下降。

值得注意的是，研究进一步揭示了平滑肌细胞与免疫细胞之间的关键互作机制。 AD 中代谢重编程后的 vSMCs 高表达 ENO1 ，并进一步促进 MIF 表达； vSMC 来源的 MIF 可作用于巨噬细胞表面的 MIF 受体，限制巨噬细胞迁移并促进其向促炎表型极化，从而导致巨噬细胞在病灶区域持续驻留和炎症放大。与此同时，富集的促炎巨噬细胞上调蛋白水解和纤溶相关通路，加速细胞外基质（ ex tracellular matrix, ECM ）降解，形成 “ 平滑肌代谢重编程 — 巨噬细胞炎症激活 —ECM 破坏 ” 的代谢 – 免疫正反馈轴，最终促进主动脉壁结构崩解和 AD 进展。

动物实验进一步验证了该机制的功能意义。在 BAPN 联合 Ang -II 诱导的 AAD 小鼠模型中，敲低 Eno1 可显著减轻主动脉扩张和夹层形成，降低平滑肌表型转换、 Mif 表达及巨噬细胞促炎极化，并改善疾病进展，提示 ENO1 - MIF 轴可能是 AD 干预的重要潜在靶点。

综上，该研究构建了目前较大规模、较全面的人类胸主动脉单细胞与空间转录组参考图谱，不仅揭示了与年龄及疾病进展相关的保护性成纤维细胞亚群耗竭，还系统阐明了 ENO1 介导的平滑肌代谢重编程及其通过 MIF 调控巨噬细胞炎症驻留的代谢 - 免疫轴。这一成果为理解 AD 的细胞生态和分子机制提供了新的框架，也为未来通过靶向代谢或免疫通路治疗这一致命血管疾病提供了潜在新方向。

新疆维吾尔自治区人民医院杨毅宁院长，深圳华大基因沈娟博士，三亚华大生命科学研究院方晓东研究员，新疆维吾尔自治区人民医院彭辉教授为本文共同通讯作者。新疆维吾尔自治区人民医院陶静教授，深圳华大生命科学研究院杨焕杰博士，新疆维吾尔自治区人民医院永佳蕙，深圳华大生命科学研究院陈雪婷博士为文章共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.75509

制版人：十一

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