帕金森病和多系统萎缩早期症状相似，患者都可能出现行动迟缓、震颤、走路不稳等表现，临床上长期面临鉴别难题。记者今天上午从上海交通大学获悉，中国科学团队发现脑脊液中的蛋白TPPP/p25，成为区分这两类疾病的新标志物，为神经退行性疾病早期诊断和精准分型提供新检测技术。由上海交通大学李丹团队、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪团队、复旦大学附属华山医院王坚团队共同完成的相关研究昨晚在线发表于《细胞》（Cell）杂志。
中国科学家助力帕金森早期诊断登上全球顶刊新闻发布会现场 摄影：陶磊
锁定疾病标志物
神经退行性疾病与衰老密切相关，全球患者目前已超过6000万。随着老龄化加剧，尽早判断疾病类型关系到患者能否获得更合适的治疗和管理。但是，帕金森病和多系统萎缩都属于“突触核蛋白病”，都与一种名为α-突触核蛋白的异常蛋白有关，可两者“同相异病”——在帕金森病中，病变主要攻击神经元；在多系统萎缩中，病变主要发生在少突胶质细胞。
精准“对号入座”的诊断因此十分困难。研究团队解释，现有常规检测方法可以判断患者体内是否存在异常蛋白，却难以分清问题主要出在哪类细胞上，“就好比在河水中检测到污染物，却无法判断污染源来自哪条支流。”临床研究中有相当一部分早期被诊断为帕金森病的患者，最终可能被证实为多系统萎缩。
研究团队决定打破传统思路，不再只盯着α-突触核蛋白本身，而是转向“上游”，在大脑中寻找更能代表疾病来源的“身份密码”。于是，一个少突胶质细胞中此前长期未被重视的蛋白TPPP/p25被锁定了。“这个蛋白主要存在于少突胶质细胞中。多系统萎缩的核心病理恰恰发生在这类细胞里。结合其他实验证据，我们最初推测它可能是多系统萎缩的潜在病理标志物。”李丹教授解释。
中国科学家助力帕金森早期诊断登上全球顶刊新闻发布会现场 摄影：陶磊
设计高灵敏“探测器”
验证这一判断并不容易。TPPP/p25十分“低调”——在正常生理状态下，常处于自抑制的保护构象；要让它呈现病理状态，需要模拟病理环境，诱导其异常聚集；使发生聚集，其含量也极其微小，常规手段难以检测。
但是研究团队并未放弃这个隐秘的关键角色，用了整整七年步步攻克难关。利用冷冻电镜技术，研究团队解析了TPPP/p25淀粉样纤维的原子级结构，并据此设计出名为miniCORE的蛋白片段，相当于有了高灵敏度“探测器”和“放大器”，能够识别脑脊液中极微量的病理种子，并把信号放大到可检测水平。基于这一设计，团队建立了TPPP/p25-SAA全新检测方法。
TPPP/p25自抑制聚集的分子机制及TPPP/p25-SAA的建立与临床应用
新方法在超过200例临床样本测试中，包括多系统萎缩、帕金森病、健康对照及其他疾病样本，多系统萎缩患者的脑脊液样本触发了明显扩增反应；帕金森病、阿尔茨海默病、路易体痴呆等其他疾病样本则没有明显响应。这一结果提示，新检测方法有望帮助医生更准确地区分多系统萎缩与帕金森病等疾病。
目前，该检测主要基于脑脊液样本，研究团队表示整探索将其拓展至血液等其他体液的可能。同时，研究团队希望，与现有检测互补，此类疾病的诊断将从传统的临床分型迈向更加精准的分子分型，从“有没有异常蛋白”，获得“更可能是哪一种病”的判断，帮助患者抓住早期治疗窗口。
原标题：《帕金森病和多系统萎缩早区分，中国团队发现全新脑脊液“分型密码”》
栏目编辑：郜阳
本文作者：新民晚报 易蓉
图片来源：陶磊 研究者供图
热门跟贴