Cell丨胡颖团队揭示法尼酰化修饰驱动KRAS相分离新机制——他汀类药物可用于干预KRAS相分离|kras|他汀类|法尼酰化|蛋白

KRAS是人类癌症最重要的驱动基因之一，在胰腺癌（约90%）、结直肠癌（约50%）和肺腺癌（约30%）中突变率极高，是公认的“不可成药”经典难题。近期，全球首款KRAS抑制剂AMG 510获批上市带来了历史性突破，但患者往往在数月内快速耐药，亟待发现新的（联合）靶向策略。当前KRAS研究主要聚焦于其在细胞膜上的活性调控和信号转导机制展开，对KRAS在细胞质中的精确调控、高效转运机制却知之甚少，这在一定程度上限制了KRAS抑制剂的研发视角。

2026年5月27日，哈工大生命学院胡颖教授团队在Cell杂志在线发表题为Farnesylation-Driven KRAS Phase Separation Promotes Colon Tumor Growth的研究长文。研究首次揭示法尼酰化修饰驱动KRAS发生液-液相分离（LLPS），在细胞质中形成功能性凝聚体（condensates），显著促进结肠癌生长的新机制，并发现他汀类药物可有效干预这一过程，为精准治疗KRAS驱动的肿瘤提供了全新策略和潜在药物选择。

研究团队在结肠癌临床样本研究中发现，KRAS蛋白会在细胞质中形成大量凝聚体，且这类凝聚体在肿瘤组织中的数量远高于癌旁正常组织，与肿瘤晚期进展、侵袭转移以及患者不良预后密切相关，同时这一现象在肺癌、胰腺癌中普遍存在，提示KRAS凝聚体可能是驱动KRAS活化和肿瘤进展的重要机制。团队进一步深入探究，揭示了C185单位点法尼酰化修饰所产生的强疏水性新型相分离驱动机制，并由此提出了酰基化修饰驱动蛋白相分离的新观点。同时，KRAS凝聚体可高效募集RCE1蛋白，促进KRAS的加工成熟和向质膜转位，生长因子刺激可促进KRAS凝聚体形成，进而构建起生长信号放大的正反馈环路，这是对生长因子激活KRAS传统认知的重要补充。