开会时看到Relay Therapeutics的临床数据，第一反应是——这帮人真的把PI3Kα玩出花了。不是乳腺癌，不是实体瘤，而是血管畸形这种罕见病。5月19日公布的数据显示，Zovegalisib在PIK3CA驱动的血管异常患者中，各剂量组体积缓解率达到60%。更值得关注的是，第12周时，研究者评估的临床改善率是89%，患者自己报告的改善率是79%。
一个经典抗肿瘤靶点，跑到罕见病领域开疆拓土，这事本身就很有意思。PIK3CA突变这东西，过去十几年大家只盯着乳腺癌看。但实际上，它导致的麻烦远不止肿瘤——PIK3CA相关过度生长综合征(PROS)就是一群被严重低估的罕见病，血管畸形是其中最棘手的表现之一。病理机制和肿瘤如出一辙：基因突变让PI3K/AKT/mTOR通路持续激活，血管内皮细胞疯狂增殖，病灶血管异常扩张。
既然机制一样，药物迭代路线自然也很清晰。第一代是mTOR抑制剂，以西罗莫司为代表，率先验证了通路可成药的逻辑，但疗效有限，长期管理复杂。第二代到了诺华的Vijoice(Alpelisib)，疗效明显提升——24周治疗后，血管畸形病灶体积平均缩小17%到27%。但问题卡在安全性上：泛PI3Kα活性抑制会引发高血糖、腹泻、皮肤过敏这些系统性代谢毒性，患者很难长期扛住。Zovegalisib代表的是第三代思路：变构、突变选择性抑制剂。也就是说，精准靶向突变型PI3Kα，尽可能不碰野生型，以此降低脱靶和系统毒性。
这次公布的20例可评估疗效患者数据中，15例达到患者报告结局改善，4例达到活动性进展控制，1例达到视觉模拟改善。值得注意的背景是，65%的患者此前用过Piqray或西罗莫司，35%甚至用过两种方案联合治疗——这批人已经不是初治患者了。Zovegalisib在这个人群中还能拿出数据，至少说明它在解决耐药性问题上迈出了一步。安全性方面同样没有翻车：截至报告公布期，未出现3级及以上高血糖、腹泻等严重不良事件。Relay目前已经在推进12岁及以上患者的扩展队列研究，以及6至11岁儿童患者的2期研究。
当然，血管畸形这类病通常需要长期用药。肿瘤患者能扛住的毒副作用，放在需要持续用药的罕见病患者身上可能完全不是一个量级的问题。Zovegalisib这次拿出的安全性数据是中期结果，长期表现才真正决定它能走多远。
如果只看罕见病这条线，Zovegalisib的故事还不足以让人兴奋。真正让Relay下重注的是双线并进的逻辑。Zovegalisib最初的切入点是PIK3CA驱动的HR+/HER2-转移性乳腺癌，已经进了III期临床，今年2月还拿到了FDA突破性疗法认定。乳腺癌这个市场大，但竞争也大。目前全球已获批的PI3Kα药物有诺华的Vijoice和罗氏的Inavolisib，疗效都站住了，可泛PI3Kα抑制导致的代谢毒性始终是硬伤，限制了高剂量覆盖和长期治疗。
正因为如此，过去一年大药企开始重新押注下一代PI3Kα。诺华交易的管线SNV4818、礼来收购Scorpion Therapeutics拿到的STX-478，和Zovegalisib走的是同一路线——变构、突变选择性抑制剂。优化方向高度一致：用更强的突变选择性减少对野生型的干扰，从而降低毒性。赛道突然挤了进来，Relay的研发总裁Don Bergstrom没有选择收缩，反而表态“正在全力以赴推进两个方向的研究，已经建立了完善的研发基础设施，以便尽快推进乳腺癌和血管畸形这两个适应症”。
资本市场的反应也很快。Relay公布血管畸形2期数据后，公司完成2.75亿美元股权融资，截至2025年第四季度末现金余额达到5.55亿美元。同类产品中，Zovegalisib的临床进度是最快的。公司规划的销售预期同样不低：二线乳腺癌20到30亿美元，一线乳腺癌70到80亿美元，血管畸形60到80亿美元，总计150到200亿美元。这组数字对应的是先发优势和双适应症布局能撬动的天花板。
老靶点做到极致也是创新，这个逻辑近两年在ADC、PROTAC这些热门领域已经被反复验证过。PI3Kα作为被发现几十年的经典靶点，从泛抑制剂到突变选择性抑制剂，从肿瘤到罕见病，优化空间其实一直摆在那里。Zovegalisib的这组数据说不上“颠覆”，但它给了一个明确的信号：做深做透一个靶点，持续迭代产品形态，重新定义应用边界——这条路不但能走通，还可能在拥挤的赛道里找到全新的战场。
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