2026年5月16日，甘肃中医药大学刘永琦团队、靳晓杰团队、张志明团队等，联合苏州大学、甘肃省中医院等单位，在Phytomedicine（JIF 显示为 8.3，JCR Q1）在线发表题为 “Qingfei Tongluo Formula attenuates COPD-associated ferroptosis by restoring arachidonic acid metabolic balance via dual inhibition of prostaglandin-endoperoxide synthase 2 and soluble epoxide hydrolase 2” 的研究论文。该文于 2026年1月21日投稿，2026年5月9日修回，2026年5月13日接收，2026年5月16日在线发表。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球重要慢性呼吸系统疾病之一，现有治疗主要以支气管扩张剂、吸入糖皮质激素等对症干预为主，仍难以阻止疾病进展或逆转肺组织损伤。炎症反应、氧化应激和铁死亡被认为是COPD持续进展中的关键病理环节，而花生四烯酸（AA）代谢失衡可进一步放大脂质过氧化、炎症损伤和铁死亡。该研究聚焦中药复方清肺通络方（QFTLF），试图回答其改善COPD的核心分子机制及关键入血活性成分。
研究团队构建了COPD大鼠模型，并结合UPLC-MS/MS血清药物化学、转录组学、蛋白质组学、PS-V2N复杂网络分析、单细胞RNA测序、计算机辅助药物设计（CADD）、分子动力学模拟、SPR验证以及体内外实验，系统解析清肺通络方的多靶点作用机制。结果显示，清肺通络方可显著改善COPD大鼠肺功能、肺组织病理损伤和系统性炎症，其药效与经典治疗药物氨茶碱相当；同时，UPLC-MS/MS共鉴定出58个原型入血成分。
机制上，清肺通络方能够下调前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2/COX-2）和可溶性环氧化物水解酶2（EPHX2/sEH），并上调CYP2J2，从而恢复花生四烯酸代谢平衡。具体表现为抗炎、抗氧化代谢物11,12-EET升高，而促炎、促氧化代谢物11,12-DHET下降。随之，TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子降低，MDA、Fe²⁺积累、HMGB1释放和GPX4下调等脂质过氧化及铁死亡相关指标得到改善。
进一步的单细胞与组织验证提示，PTGS2和EPHX2主要在ProSPC阳性的Ⅱ型肺泡上皮细胞（AT2 cells）中表达升高，而清肺通络方干预后这一变化明显减弱，说明AT2细胞可能是清肺通络方调控COPD相关铁死亡和炎症损伤的重要细胞群。研究还发现，PTGS2和EPHX2特异性抑制剂在CSE诱导的MLE-12细胞损伤模型中呈现出与清肺通络方相似的保护作用，进一步支持PTGS2/EPHX2双靶点调控在该机制中的关键地位。
在活性物质基础方面，研究通过CADD和SPR验证筛选出7个与靶点具有较高结合亲和力的关键入血成分。其中，牡丹苷C、黄芩苷、牡荆素、芦荟大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷与PTGS2结合较强；金缕梅鞣质、Choerospondin、牡荆素、Nepitrin、芦荟大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷与EPHX2结合较强。尤其是牡荆素和芦荟大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷显示出作为PTGS2/EPHX2双靶点候选成分的潜力。
总体来看，该研究提出清肺通络方可能是一类天然来源的PTGS2/EPHX2双重抑制干预方案，通过重塑花生四烯酸代谢平衡，减轻COPD肺上皮细胞相关铁死亡、炎症反应和脂质过氧化，为中药复方干预COPD进展提供了多组学和实验验证依据。但需要注意的是，研究证据主要来自动物模型、细胞模型和计算/结合实验，不能直接等同于人体临床疗效。
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【摘要】
背景：慢性阻塞性肺疾病（COPD）仍是全球重要健康挑战，主要原因在于目前缺乏能够改变疾病进展的治疗手段。清肺通络方（QFTLF）是一种经典中药复方，已在COPD中显示出一定疗效，但其具体分子机制和活性成分尚不明确。
目的：本研究旨在解析清肺通络方抗COPD的多靶点作用机制，并系统鉴定其关键入血活性成分。
方法：研究首先在COPD大鼠模型中进行药效学评价，并基于UPLC-MS/MS鉴定清肺通络方原型入血成分。在此基础上，研究整合转录组学、蛋白质组学、基于PS-V2N的复杂网络分析和单细胞RNA测序，识别原型入血成分调控的核心靶点、通路和细胞类型。关键发现进一步通过体内和体外实验验证。为鉴定关键入血活性成分，研究采用计算机辅助药物设计（CADD）流程，包括诱导契合分子对接、分子动力学模拟和结合自由能计算，并通过表面等离子体共振（SPR）进行实验确认。
结果：药效学评价显示，清肺通络方显著改善COPD大鼠肺功能、肺组织病理改变和系统性炎症，其疗效与经典治疗药物氨茶碱相当。UPLC-MS/MS共鉴定出58个原型入血成分。多模态分析及实验验证表明，清肺通络方在COPD大鼠肺组织和CSE诱导的MLE-12细胞中均可下调前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）和可溶性环氧化物水解酶2（EPHX2），同时上调CYP2J2。该调控作用恢复了花生四烯酸代谢平衡，使抗炎、抗氧化代谢物11,12-EET升高，促炎、促氧化代谢物11,12-DHET下降。由此，清肺通络方抑制了下游病理指标，包括促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平，脂质过氧化指标GSH和T-SOD降低、MDA升高，以及铁死亡指标Fe²⁺积累、HMGB1释放和GPX4下调。该作用与抑制PTGS2–PPARγ–CYP2J2通路和EPHX2介导通路有关。值得注意的是，PTGS2和EPHX2特异性抑制剂在CSE诱导的MLE-12细胞中的保护效应与清肺通络方高度相似，进一步支持这些靶点参与其中。此外，CADD和SPR鉴定并验证了7个具有较高结合亲和力的关键入血成分：其中4个靶向PTGS2，包括Mudanpioside C、Baicalin、Vitexin和Aloe-emodin-8-O-β-D-glucopyranoside；5个靶向EPHX2，包括Hamamelitannin、Choerospondin、Vitexin、Nepitrin和Aloe-emodin-8-O-β-D-glucopyranoside。
结论：本研究表明，清肺通络方是一种天然来源的PTGS2/EPHX2双重抑制剂，可通过恢复花生四烯酸代谢平衡，减轻肺上皮细胞这一COPD主要损伤部位的COPD相关铁死亡。研究将清肺通络方及其关键成分定位为具有疾病修饰潜力的候选干预方案，为COPD治疗中尚未满足的临床需求提供了新的研究依据。
01
研究背景及科学问题
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种进行性肺部疾病，主要特征是持续性气流受限和呼吸道症状。全球范围内，COPD相关致残率和死亡率仍在上升；随着人口老龄化，其患病率预计还将进一步增加，公共卫生负担也会持续加重。COPD的主要病因是长期暴露于有害气体和颗粒物，尤其是香烟烟雾（CS）。香烟烟雾可驱动持续炎症、肺泡损伤，即肺气肿，以及小气道阻塞性改变，如黏液栓形成，最终导致不可逆气流受限、气道阻力升高和肺功能受损。极端温度、聚氯乙烯产品释放的邻苯二甲酸酯等环境因素，也被认为会加重症状并推动疾病进展。COPD病因复杂，临床异质性明显，使广泛有效治疗方案的开发面临挑战。目前临床管理主要依赖长效支气管扩张剂（LABAs/LAMAs）和吸入性糖皮质激素（ICSs），这些治疗可缓解症状，但难以阻止疾病进展或逆转基础组织损伤。因此，亟需开发能够靶向COPD核心分子机制的新型治疗策略。
在COPD的关键驱动因素中，慢性炎症和氧化应激被认为是核心病理机制。长期暴露于香烟烟雾或其他环境污染物会破坏细胞稳态，引起细胞功能障碍，并促进C反应蛋白、TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎介质释放，从而造成严重气道损伤。这一炎症级联反应会同时诱发持续性氧化应激，形成活性氧积累和抗氧化能力耗竭的恶性循环。持续炎症和过量ROS还会损害线粒体功能，导致线粒体ROS过度产生、线粒体DNA损伤和突变。这不仅放大氧化应激，还会扰乱线粒体自噬和线粒体动力学，最终削弱线粒体质量控制，影响受损线粒体清除。线粒体功能进一步恶化后，又会持续激活炎症反应，推动COPD进展。
与此同时，氧化应激会加重细胞损伤，并可诱导铁死亡。铁死亡是一种铁依赖性、由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡，其特征包括铁蛋白重链（FTH）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）等关键标志物失衡，铁依赖性脂质过氧化物（LPOs）积累，以及高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等损伤相关分子模式（DAMPs）释放。越来越多研究提示，铁死亡参与COPD发生发展，并将铁稳态紊乱、氧化应激、炎症反应与细胞功能持续受损联系起来。炎症、氧化应激和铁死亡之间存在复杂交互，因此，同时靶向多个相互关联通路的干预策略，可能比单一靶点治疗具有更好的效果。
花生四烯酸（AA）代谢失衡与COPD发病密切相关，并可导致炎症、脂质过氧化和铁死亡。在AA代谢通路中，AA可经环氧合酶（COX）、脂氧合酶（LOX）和细胞色素P450（CYP）等多条酶促途径代谢，生成多种类二十烷酸。近期研究进一步阐明了该通路中关键酶的作用。除经典促炎功能外，前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2/COX-2）已被认为是铁死亡的重要调控因子，可通过PTGS2-PGE2、NF-κB-PTGS2和PTGS2-AKR1C3-GPX4等信号轴促进脂质过氧化。12/15-LOX也被报道为脂质过氧化和铁死亡的重要调控因子。值得注意的是，经CYP介导AA代谢产生的环氧二十碳三烯酸（EETs）具有抗炎和抗氧化作用，例如通过CYP2J2生成；但EETs可被可溶性环氧化物水解酶（EPHX2/sEH）迅速代谢为相应的二羟基二十碳三烯酸（DHETs），而DHETs具有促炎和促氧化作用，可能进一步加重脂质过氧化并促进铁死亡信号。PTGS2、12/15-LOX、CYP2J2和EPHX2等关键酶因此被认为是COPD潜在治疗靶点。
然而，目前COPD植物药研究主要集中于PTGS2与12/15-LOX的双重抑制，例如补肺活血胶囊和桑叶提取物的相关研究。相比之下，同时靶向PTGS2和EPHX2的植物药研究仍较为空白。合成双重抑制剂PTUPB可同时靶向PTGS2和EPHX2，并已在肺部疾病中显示出一定潜力。例如，PTUPB可抑制巨噬细胞激活并下调炎症相关基因，从而减轻急性肺损伤和COPD进展。此外，PTGS2和EPHX2双重抑制还可显著降低博来霉素诱导的肺泡上皮细胞中衰老相关分子表达。尽管如此，单一合成化合物的副作用风险和潜在药代动力学局限不容忽视。同时，这种双靶点抑制策略是否能在肺上皮细胞中产生类似保护作用，仍有待明确；而肺上皮细胞正是COPD损伤的主要发生部位。
传统中药（TCM）具有多成分、多靶点特点，为COPD等复杂呼吸系统疾病提供了有潜力的治疗思路。清肺通络方（QFTLF）源自麻杏石甘汤，后者是治疗呼吸道感染的经典方剂。近年来，清肺通络方因其在呼吸系统疾病中的疗效而被用于COPD治疗。临床研究显示，清肺通络方可显著缓解SARS-CoV-2感染患者的咳嗽、咳痰等症状，缓解率约为89%。这些结果提示清肺通络方可能具有治疗COPD的潜力。不过，清肺通络方发挥抗COPD作用的多靶点机制和活性物质基础，尤其是其是否调控PTGS2和EPHX2，仍未得到系统阐明，这限制了对其治疗潜力的深入理解。
近年来，多组学方法为系统整合宏观和微观机制提供了有力工具，也为阐明中药活性成分和作用机制提供了重要路径。但多组学数据来自不同生物分析平台，具有分布不统一、质量差异大、动态范围不同等特点；不同组学平台还存在各自技术偏倚，并需要特定数据处理方法。因此，基因、转录本和蛋白在不同数据集之间的直接比较并不容易。多模态数据联合分析可从不同维度提供互补生物学信息，从而更准确地排序关键基因和通路。计算机辅助药物设计（CADD）包括诱导契合分子对接、分子动力学模拟、结合自由能和结合模式分析，结合SPR验证，可有效评估小分子与受体相互作用的稳定性、亲和力和结合方式。这种整合策略有助于筛选主要活性成分，也为解析中药干预靶点的物质基础和发现疾病治疗候选化合物提供了可靠方法。
因此，为阐明清肺通络方的分子机制和活性成分，尤其是其对PTGS2/EPHX2的双重调控作用，并探究这种双靶点抑制策略在缓解COPD相关炎症和铁死亡方面是否优于单靶点干预，研究采用了整合方法，包括基于UPLC-MS/MS的血清药物化学、多模态数据整合分析、CADD、SPR以及体内外实验验证。研究结果表明，PTGS2/EPHX2双重抑制可在COPD肺上皮细胞中发挥保护作用。清肺通络方是一种新的天然来源PTGS2/EPHX2双重抑制剂，具有多成分、多靶点优势，可通过恢复花生四烯酸代谢平衡，减轻COPD相关铁死亡、炎症反应和脂质过氧化。研究还发现，7个入血成分构成该作用的重要物质基础，其中Vitexin和Aloe-emodin-8-O-β-D-glucopyranoside显示出作为PTGS2/EPHX2双重抑制剂的潜力。整体而言，这些发现为开发同时靶向PTGS2/EPHX2的植物药或药物组合提供了策略基础，也为清肺通络方在COPD中的临床应用提供了机制支持。
02
重要发现及亮点
清肺通络方的化学成分特征与质量控制
研究首先采用正、负离子模式下的UPLC-MS/MS系统表征清肺通络方提取物的化学组成。基于精确质量数、MS/MS碎片模式以及与MWDB数据库的保留时间匹配，研究共初步鉴定出442个化合物，其中正离子模式下检测到277个，负离子模式下检测到165个。这些成分主要包括172个黄酮类、88个生物碱、64个酚酸类、36个醌类、17个木脂素和香豆素类、8个萜类、2个鞣质类以及55个其他化合物。这些结果为后续药效和机制研究提供了植物化学基础。
为保证清肺通络方研究的重复性和质量控制，作者选择liquiritin、rhamnocitrin、chlorogenic acid、4-hydroxybenzoic acid和vanillin作为5个代表性定量标志物。选择依据包括：这些成分在提取物中丰度较高且检测稳定；与COPD相关炎症和氧化应激具有药理学相关性；已报道存在于清肺通络方组成药材中；并且有标准品可用于可靠定量。根据TCMSP数据库，这5个标志物分别关联方中不同药材来源，并覆盖11味组成药材中的6味，同时来自传统“君臣佐使”配伍结构中的不同角色。方法学验证显示，5个标志物线性关系良好，相关系数均大于0.99，日内和日间精密度均低于10% RSD，回收率为93.51%至119.45%，符合接受标准。定量分析显示，liquiritin、rhamnocitrin、chlorogenic acid、4-hydroxybenzoic acid和vanillin在清肺通络方中的平均浓度分别为6.939、0.132、2.009、208.000和5.390 μmol/L。
图1：基于UPLC-MS/MS对清肺通络方（QFTLF）进行化学表征。A、B分别为清肺通络方提取物在正离子（A）和负离子（B）模式下获得的代表性总离子流色谱图（TIC）。图中标注了5个代表性定量标志物，包括liquiritin、rhamnocitrin、chlorogenic acid、4-hydroxybenzoic acid和vanillin，同时标出了它们的保留时间及相应药材来源。
清肺通络方改善COPD大鼠的肺功能、病理损伤和系统性炎症
为系统评价清肺通络方对LPS联合香烟烟雾诱导COPD大鼠的治疗作用，研究对大鼠连续灌胃不同剂量清肺通络方28天，并以氨茶碱（AML）作为经典阳性对照。评价内容包括体重、肺组织外观、呼吸功能、组织病理学、促炎细胞因子水平和凝血指标。
体重监测显示，香烟烟雾暴露使大鼠体重增长减慢，而清肺通络方干预可改善这一变化。肺组织外观观察显示，与模型组相比，清肺通络方能够改善LPS和香烟烟雾暴露导致的肺体积增大以及肺表面暗红改变。组织病理学检查进一步显示，模型组出现严重肺泡隔断裂、支气管平滑肌增厚、支气管周围炎症细胞浸润、胶原沉积、血管平滑肌增生、杯状细胞化生和黏蛋白分泌增加等病理改变；清肺通络方处理后，上述病变明显减轻。肺功能检测显示，模型组EF50、PEF、EV、TV、AV和PIF下降，同时呼吸频率F升高；清肺通络方可在不同程度上缓解这些功能损伤。系统性炎症方面，清肺通络方显著降低大鼠血清IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎细胞因子水平。支气管肺泡灌洗液（BALF）总细胞计数显示，模型组细胞数明显升高，而清肺通络方可降低这一变化。凝血指标检测显示，清肺通络方显著降低升高的纤维蛋白原（Fib），并逆转香烟烟雾暴露导致的凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）缩短。总体而言，清肺通络方通过改善呼吸功能、减轻肺泡、支气管和血管病理损伤，并降低系统性炎症，表现出较全面的抗COPD作用。
图2：清肺通络方减轻脂多糖（LPS）和香烟烟雾（CS）诱导的COPD相关大鼠病理改变。A，COPD大鼠模型建立及给药流程。B，实验期间大鼠体重变化（n = 6）。C，各组大鼠代表性肺组织形态图像（n = 6）。D，肺组织HE染色、Masson染色和AB-PAS染色代表性图像。E，呼吸功能评价（n = 6）。F，大鼠血清促炎细胞因子检测（n = 6）。G，大鼠支气管肺泡灌洗液（BALF）总细胞计数（n = 4）。H，大鼠血浆凝血指标检测（n = 3）。数据以均值 ± 标准差表示。*p < 0.05，**p < 0.01，与COPD模型组（MOD）相比。
清肺通络方原型入血成分的鉴定与靶点预测
作为一个高度复杂的中药复方，明确哪些成分能够进入血清，是研究清肺通络方抗COPD机制的关键。研究采用UPLC-MS/MS比较清肺通络方提取物、空白血清和清肺通络方含药血清在正、负离子模式下的TIC图谱。前文已在清肺通络方提取物中鉴定出442个化合物；在清肺通络方含药血清中，共检测到414个化合物，包括63个酚酸类、147个黄酮类、34个醌类、14个木脂素和香豆素类、89个生物碱、8个萜类、2个鞣质类和57个其他成分。进一步分析显示，血清中检测到60个成分，其中58个被鉴定为原型入血成分，包括5个酚酸类、36个黄酮类、3个醌类、1个木脂素/香豆素类、4个生物碱、1个萜类和8个其他成分。随后，研究利用SwissTargetPrediction预测这58个原型成分的潜在靶点，最终获得123个潜在靶点，并进一步构建了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。
图3：清肺通络方原型入血成分的鉴定。A，清肺通络方提取物、空白血清和清肺通络方含药血清（QFTLF serum）在正离子（P）和负离子（N）模式下的叠加TIC图谱。B，清肺通络方提取物与清肺通络方含药血清中化合物类别的比较分析。C，清肺通络方原型入血成分的鉴定及分类图。
转录组学和蛋白质组学揭示清肺通络方抗COPD的潜在调控机制
为进一步探索清肺通络方治疗COPD的潜在机制，研究开展了转录组学和蛋白质组学分析。转录组学中，研究将FC > 1.5或 < 1/1.5且p < 0.05的基因定义为差异表达基因（DEGs）。结果显示，在MOD与CON比较中，发现256个上调DEGs和180个下调DEGs；在QFTLF与MOD比较中，发现25个上调DEGs和135个下调DEGs。其中，共有63个DEGs在QFTLF vs. MOD vs. CON比较中呈现“V”形或“Λ”形表达趋势。对这些趋势显著DEGs进行GO和KEGG富集分析后发现，相关生物过程主要涉及免疫反应、补体激活、免疫球蛋白介导的免疫反应等；细胞组分主要涉及免疫球蛋白复合物、细胞外空间和细胞表面；分子功能主要涉及抗原结合、丝氨酸型内肽酶活性和蛋白酶结合。KEGG分析识别出5条潜在调控通路，包括补体和凝血级联、亚油酸代谢、花生四烯酸代谢、金黄色葡萄球菌感染以及炎症介质调控TRP通道。
蛋白质组学中，研究将FC > 1.2或 < 1/1.2且p < 0.05的蛋白定义为差异表达蛋白（DEPs）。结果显示，MOD与CON比较中发现183个上调DEPs和636个下调DEPs；QFTLF与MOD比较中发现438个上调DEPs和136个下调DEPs。其中，共有197个DEPs在QFTLF vs. MOD vs. CON比较中呈现“V”形或“Λ”形表达趋势。GO分析提示，这些DEPs相关的关键生物过程包括蛋白质靶向和钙黏蛋白介导的细胞-细胞黏附负调控；关键细胞组分包括细胞质、胞质溶胶和轴丝微管；关键分子功能包括蛋白结合、蛋白同源二聚化活性和SH3结构域结合。KEGG分析识别出20条潜在调控通路，包括糖尿病性心肌病、NOD样受体信号通路、多种神经退行性疾病通路、氧化磷酸化和三羧酸循环（TCA cycle）。整体来看，转录组学和蛋白质组学结果提示，清肺通络方主要通过调控炎症、免疫反应和代谢等关键生物学功能，以及25条潜在通路来缓解COPD。
图4：转录组学和蛋白质组学分析揭示清肺通络方抗COPD的潜在机制。A，转录组学差异表达基因（DEGs）火山图（FC > 1.5或 < 1/1.5，p < 0.05）。B，识别在CON、MOD和QFTLF组之间呈“V”形（蓝色）或“Λ”形（粉色）表达趋势的DEGs。C，B中趋势显著DEGs的聚类热图。D、E，趋势显著DEGs的GO和KEGG通路富集分析（p < 0.05）。F，蛋白质组学差异表达蛋白（DEPs）火山图（FC > 1.2或 < 1/1.2，p < 0.05）。G，识别三组之间呈“V”形（蓝色）或“Λ”形（粉色）表达趋势的DEPs。H，G中趋势显著DEPs的聚类热图。I、J，趋势显著DEPs的GO和KEGG通路富集分析（p < 0.05）。
多模态数据整合锁定清肺通络方原型入血成分调控的核心通路和靶点
转录组学和蛋白质组学结果显示，清肺通络方治疗COPD的潜在调控功能具有较高一致性。为进一步明确原型入血成分调控的核心机制、靶点和细胞类型，研究进行了多模态数据分析。
首先，研究对各比较组中的DEGs和DEPs进行Spearman相关分析，以评估转录组和蛋白质组表达趋势的一致性。结果显示，两类数据整体相关性较强。在MOD vs. CON组的357,956个基因-蛋白对中，32.17%呈正相关，37.32%呈负相关；在QFTLF vs. MOD组的92,879个基因-蛋白对中，21.93%呈正相关，48.19%呈负相关。这为后续整合分析提供了可靠基础。随后，研究通过Venn分析整合转录组学识别的5条潜在调控通路中的基因、蛋白质组学识别的20条潜在调控通路中的基因，以及原型入血成分相关靶基因，筛选出4个潜在关键靶点：PTGS2、EPHX2、PRKCG和ADCY2。
进一步地，研究将这4个潜在关键靶点与上述25条潜在通路整合分析，将受超过2个潜在关键靶点调控的通路定义为原型入血成分调控的关键通路。结果共识别出4条潜在关键通路，包括花生四烯酸代谢、炎症介质调控TRP通道、糖尿病性心肌病以及多种神经退行性疾病通路。随后，研究利用PS-V2N算法构建由4条关键通路和58个成分组成的复杂基因网络，并进行基因优先级排序。鉴于花生四烯酸代谢失衡与COPD发病密切相关，且调节该通路可有效缓解香烟烟雾诱导的COPD表型，本研究将花生四烯酸代谢通路作为后续研究的潜在核心通路。PS-V2N复杂网络分析显示，在清肺通络方原型入血成分调控花生四烯酸代谢通路的前20个靶点中，PTGS2和EPHX2排名前两位，是该通路中的核心调控靶点。
GSEA进一步显示，QFTLF组相较MOD组的花生四烯酸代谢通路呈下调趋势（NES = −1.252，FDR q-val = 0.144）。Leading-edge子集分析显示，PTGS2和EPHX2在负向端核心富集，是该通路受到抑制的主要驱动因子；而CYP2J4在正向端核心富集并显著上调（Log₂FC = 0.8528，p < 0.05），提示清肺通络方可能同时激活该通路中的保护性调控机制。PPI网络分析进一步突出PTGS2、EPHX2和CYP2J4的中心作用，尤其是PTGS2作为核心枢纽节点。PTGS2、EPHX2和CYP2J4在转录组和蛋白质组层面呈现一致调控趋势：在QFTLF vs. MOD转录组比较中，PTGS2、EPHX2和CYP2J4的FC分别为0.5381、0.70697和1.8060；在蛋白质组层面，相应FC分别为0.7568、0.8939和1.706。综合来看，花生四烯酸代谢是清肺通络方原型入血成分调控的核心通路，PTGS2和EPHX2是核心靶点，CYP2J4可能参与该通路中的保护性调控。
图5：多模态数据整合揭示清肺通络方原型入血成分相关的核心通路和靶点。A，不同比较组中DEGs和DEPs的Spearman相关分析（|r|≥0.7表示强相关）。B，Venn图显示原型入血成分调控的关键靶点，该分析整合了调控通路基因和成分相关基因。C，基于关键靶基因显示原型入血成分调控关键通路的柱状图。D，基于顶点到网络邻近评分（PS-V2N）的复杂基因网络，该网络来源于原型入血成分和关键通路。E，PS-V2N对花生四烯酸代谢通路相关基因进行优先级排序。F，QFTLF vs. MOD组中花生四烯酸代谢通路的基因集富集分析（GSEA），并展示核心富集基因热图和PPI网络分析。G，假设示意图，展示CS和QFTLF对花生四烯酸代谢通路的调控。
单细胞RNA测序验证核心通路和靶点，并识别关键细胞类型
为验证上述核心机制并确定其在人体COPD中的细胞定位，研究分析了两个公开单细胞RNA测序数据集。首先，研究分析了来源于6例COPD患者肺组织的GSE269390数据集。经Seurat进行降维和细胞聚类后，识别出8类主要细胞。ScMetabolism代谢分析显示，不同细胞群具有不同代谢特征，其中花生四烯酸代谢在巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞（AT2 cells）中显著富集。鉴于花生四烯酸代谢与铁死亡密切相关，研究进一步考察了PTGS2、EPHX2、CYP2J2和GPX4等关键基因的细胞分布。其中，CYP2J2是小鼠Cyp2j4的人同源基因，后文统一称为CYP2J2。结果显示，这些基因主要表达于上皮细胞类型，尤其是AT2细胞和纤毛细胞，提示核心通路和靶点的定位可能集中于AT2细胞。沿AT2细胞拟时序轨迹分析显示，核心基因在AT2细胞分化过程中保持相对稳定。细胞通讯分析进一步提示，AT2细胞与巨噬细胞之间的通讯对花生四烯酸代谢具有重要意义。
为进一步评估COPD与健康个体AT2细胞中花生四烯酸代谢及相关基因是否存在差异，研究分析了另一个scRNA-seq数据集GSE222374，该数据集包括6例COPD患者和4名健康对照的EPCAM阳性活上皮细胞转录组，共包含81,896个细胞，分为9类主要细胞类型，其中AT2细胞为78,699个。气泡图显示，COPD AT2细胞中花生四烯酸代谢显著上调。GSVA评分进一步证实，与健康AT2细胞相比，COPD AT2细胞中该通路显著升高（p < 2.22e-16）。在基因层面，PTGS2和EPHX2在COPD AT2细胞中显著上调，而CYP2J2和GPX4显著下调（p < 0.0001）。这些发现与COPD大鼠中观察到的通路和靶基因改变一致。
图6：单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析验证人体COPD中的核心通路和靶点，并识别关键细胞类型。A，均匀流形近似与投影（UMAP）可视化图，显示COPD患者肺组织中识别出的8类主要细胞。B，基于scMetabolism分析的气泡图，显示不同细胞类型中前30个代谢通路的活性。C，小提琴图显示PTGS2、EPHX2、CYP2J2和GPX4在不同细胞类型中的表达水平。D，肺上皮scRNA-seq数据集中细胞分布的UMAP可视化图。E，不同组别和上皮细胞类型中花生四烯酸代谢基因集的基因集变异分析（GSVA）富集评分。F，小提琴图比较健康组与COPD组Ⅱ型肺泡上皮细胞（AT2）中花生四烯酸代谢通路评分。G，小提琴图显示健康组与COPD组AT2细胞中PTGS2、EPHX2、CYP2J2和GPX4的差异表达水平。
体内验证清肺通络方对花生四烯酸代谢相关机制的调控
在多模态数据整合基础上，研究进一步通过体内实验验证花生四烯酸代谢相关核心机制。首先，作者采用PERLS-DAB染色观察清肺通络方对COPD大鼠肺组织铁沉积的影响。结果显示，与CON组相比，MOD组肺组织铁沉积显著增加（p < 0.01）；清肺通络方处理可不同程度减少铁沉积（p < 0.01），这一结果与Fe²⁺定量检测结果一致。
随后，研究评估清肺通络方对大鼠肺组织脂质过氧化的影响。生化试剂盒结果显示，清肺通络方显著提高COPD大鼠肺组织中T-SOD和GSH水平（p < 0.01），同时降低MDA水平（p < 0.01）。研究还检测了14,15-EET、14,15-DHET、11,12-EET和11,12-DHET等花生四烯酸代谢物。结果显示，香烟烟雾暴露后，清肺通络方干预显著升高肺组织中11,12-EET水平（p < 0.05），并降低11,12-DHET水平（p < 0.01）；但14,15-EET和14,15-DHET在CS暴露或清肺通络方干预后均未发生显著变化。这提示清肺通络方可能通过调节花生四烯酸代谢，减少CS暴露后大鼠肺组织脂质过氧化及后续铁死亡。
为在组织水平验证关键靶基因表达，研究对大鼠肺组织中PTGS2和EPHX2进行免疫荧光分析，并与ProSPC，即Ⅱ型肺泡上皮细胞特异性标志物pro-surfactant protein C，共定位。结果显示，与CON组相比，MOD组肺组织PTGS2和EPHX2表达均显著升高；清肺通络方干预后，这一升高明显减弱。共定位分析证实，上调的PTGS2和EPHX2主要表达于ProSPC阳性AT2细胞。WB分析进一步验证了清肺通络方对PTGS2和EPHX2表达的调节作用。为进一步明确清肺通络方调节脂质过氧化是否与抑制PTGS2-PPARγ-CYP2J2和EPHX2介导通路有关，研究继续进行WB检测。结果显示，清肺通络方显著降低COPD大鼠肺组织HMGB1和TNFα表达，同时升高PPARγ、p-PPARγ、CYP2J2和GPX4水平；PTGS2表达在清肺通络方干预后呈下降趋势。上述结果提示，清肺通络方可能通过调节脂质过氧化和炎症反应，减轻COPD肺组织铁死亡，这一作用与抑制PTGS2-PPARγ-CYP2J2和EPHX2介导通路有关，而AT2细胞可能是该过程中的主要调控细胞。
图7：体内验证清肺通络方在COPD保护作用中涉及的花生四烯酸代谢相关机制。A，PERLS-DAB染色显示大鼠肺组织铁沉积（比例尺 = 20 μm）。B，清肺通络方处理后大鼠肺组织Fe²⁺水平。C，大鼠肺组织脂质过氧化相关指标（T-SOD、MDA和GSH）。D，ELISA分析大鼠肺组织中花生四烯酸来源脂质代谢物（14,15-EET、14,15-DHET、11,12-EET和11,12-DHET）。E，大鼠肺组织中PTGS2与pro-surfactant protein C（ProSPC，AT2细胞标志物）的免疫荧光染色（ProSPC为红色，PTGS2为绿色，DAPI为蓝色；比例尺 = 50 μm）。F，大鼠肺组织中EPHX2与ProSPC的免疫荧光染色（ProSPC为红色，EPHX2为绿色，DAPI为蓝色；比例尺 = 50 μm）。G，大鼠肺组织中PTGS2和EPHX2荧光强度定量。H，大鼠肺组织中PTGS2、EPHX2及下游通路相关蛋白的Western blot分析。数据以均值 ± 标准差表示。*p < 0.05，**p < 0.01，与MOD组相比。生化和免疫荧光分析n = 6；Western blot分析n = 3。
体外确定CSE和清肺通络方含药血清的最佳干预条件
为进一步研究清肺通络方对关键机制的调控，作者开展了体外实验。由于体内结果提示AT2细胞可能是清肺通络方的主要调控细胞，研究首先采用CCK-8实验筛选香烟烟雾提取物（CSE）和清肺通络方含药血清作用于AT2细胞相关细胞系MLE-12和A549的最佳剂量和时间。结果显示，CSE以剂量和时间依赖方式显著降低两种细胞活力；2.5% CSE处理24 h后，MLE-12和A549细胞活力降至约70%（p < 0.01），这一条件被广泛用于诱导上皮细胞损伤，因此研究选择2.5% CSE处理24 h用于后续实验。
血清筛选显示，与10% FBS相比，5%、10%、15%和20%清肺通络方含药血清均显著提高MLE-12细胞活力（p < 0.01），但在A549细胞中未见显著保护作用。由于前期scRNA-seq结果提示QFTLF靶向的核心通路和基因主要位于AT2细胞，且MLE-12细胞对清肺通络方含药血清反应更明显，研究选择MLE-12细胞用于后续机制验证。综合体内研究采用的临床等效剂量，以及体外CCK-8结果，后续实验采用10%清肺通络方含药血清作为干预浓度。
研究还在BEAS-2B细胞和RAW264.7细胞中进行了类似筛选，以评估不同细胞类型对CSE和清肺通络方含药血清的反应。2.5% CSE处理24 h同样降低这两种细胞活力，但清肺通络方含药血清未表现出明显保护作用。随后，为验证MLE-12细胞中CSE诱导损伤与铁死亡相关，研究使用铁死亡抑制剂Fer-1以及铁死亡诱导剂Erastin和RSL3。结果显示，Fer-1可改善CSE诱导的细胞活力下降，而Erastin和RSL3进一步加重CSE诱导的细胞活力降低；同时，CSE导致Fe²⁺升高和GSH下降，而清肺通络方含药血清可改善这些变化。上述结果支持后续以CSE诱导MLE-12细胞损伤作为体外模型，研究清肺通络方对铁死亡和花生四烯酸代谢的影响。
图8：确定不同细胞类型中香烟烟雾提取物（CSE）和清肺通络方含药血清的最佳暴露条件。A–C，采用CCK-8法检测MLE-12和A549细胞暴露于CSE和/或清肺通络方含药血清后的细胞活力。D–F，采用CCK-8法检测B2B和RAW264.7细胞暴露于CSE和/或清肺通络方含药血清后的细胞活力。G，铁死亡相关调节剂Fer-1、Erastin和RSL3处理24 h后对MLE-12细胞活力的影响。H，不同药物处理24 h后对MLE-12细胞活力的影响。I，不同药物处理24 h后MLE-12细胞内Fe²⁺和GSH水平。数据以均值 ± 标准差表示（n ≥ 3）。A和D中，与CSE 0%组比较；B和E中，与FBS 10%组比较；C和F中，与相应CSE处理组比较；G–I中，与对照组（*、**）或CSE组（#、##）比较。*p < 0.05，**p < 0.01； < 0.05，# < 0.01。
清肺通络方含药血清在CSE暴露MLE-12细胞中调控花生四烯酸代谢并减轻铁死亡
在体外机制验证中，CSE处理使MLE-12细胞内Fe²⁺显著升高，而清肺通络方含药血清可降低这一积累。脂质过氧化相关指标检测显示，CSE诱导MDA升高，同时降低T-SOD和GSH；清肺通络方含药血清能够逆转这些改变。BODIPY 581/591 C11染色和流式细胞术进一步证实，CSE显著提高细胞脂质过氧化水平，而清肺通络方含药血清可降低脂质过氧化程度。
ELISA检测花生四烯酸代谢物显示，CSE处理后，MLE-12细胞中11,12-EET下降、11,12-DHET升高，提示保护性EETs与有害DHETs之间的平衡被破坏；清肺通络方含药血清则提高11,12-EET并降低11,12-DHET，从而部分恢复花生四烯酸代谢平衡。免疫荧光显示，CSE可诱导PTGS2和EPHX2表达增强，而清肺通络方含药血清可降低其表达。Western blot进一步显示，清肺通络方含药血清可调节PTGS2、EPHX2及下游通路相关蛋白，提示其体外作用与体内发现一致。
图9：体外验证清肺通络方含药血清在CSE暴露MLE-12细胞中对花生四烯酸代谢的调控作用。除特别说明外，所有检测均在清肺通络方含药血清处理24 h后进行。A，细胞内Fe²⁺水平（n = 6）。B，脂质过氧化相关指标（MDA、T-SOD和GSH）（n = 6）。C，BODIPY 581/591 C11染色显示MLE-12细胞脂质过氧化的代表性共聚焦图像，比例尺 = 50 μm（n = 6）。D，基于BODIPY 581/591 C11染色，通过流式细胞术定量脂质过氧化（n = 3）。E，ELISA分析花生四烯酸代谢物（14,15-EET、14,15-DHET、11,12-EET和11,12-DHET）（n = 6）。F，MLE-12细胞中PTGS2表达（红色）的共聚焦免疫荧光图像；细胞核采用DAPI染色（蓝色），比例尺 = 50 μm。G，MLE-12细胞中EPHX2表达（红色）的共聚焦免疫荧光图像；细胞核采用DAPI染色（蓝色），比例尺 = 50 μm。H，PTGS2、EPHX2及下游通路相关蛋白的Western blot分析（n = 3）。数据以均值 ± 标准差表示。*p < 0.05，**p < 0.01，与CSE（2.5%）组相比。
PTGS2和EPHX2抑制剂模拟清肺通络方的保护效应
为进一步判断清肺通络方的保护作用是否依赖PTGS2和EPHX2抑制，研究采用PTGS2选择性抑制剂Celecoxib和EPHX2选择性抑制剂GSK2256294A作为药理学对照。MLE-12细胞在2.5% CSE存在条件下，分别联合10%清肺通络方含药血清、Celecoxib（25 μM）或GSK2256294A（25 μM）处理。结果显示，清肺通络方含药血清、Celecoxib和GSK2256294A均显著减轻CSE诱导的Fe²⁺积累（p < 0.01）。脂质过氧化检测也显示，三种处理均可显著抵消CSE诱导的MDA升高，以及GSH和T-SOD活性下降（p < 0.01）。Western blot进一步证实，清肺通络方含药血清、Celecoxib和GSK2256294A均可降低CSE诱导升高的促炎细胞因子IL-1β和TNF-α蛋白水平，并恢复抗铁死亡蛋白GPX4表达。
这些结果说明，分别药理性抑制PTGS2或EPHX2，均可重复清肺通络方抵抗CSE诱导铁死亡、脂质过氧化和炎症反应的核心保护效应，从而支持清肺通络方通过PTGS2和EPHX2双重抑制发挥作用的中心假设。并且，在调控脂质过氧化和炎症反应方面，清肺通络方的双靶点抑制作用似乎优于单一靶点抑制。
图10：清肺通络方含药血清及PTGS2/EPHX2抑制剂对CSE暴露MLE-12细胞中铁死亡、脂质过氧化和炎症反应的影响。A，在2.5% CSE存在条件下，清肺通络方含药血清、Celecoxib（25 μM）或GSK2256294A（25 μM）处理24 h后，MLE-12细胞内Fe²⁺水平（n = 6）。B，处理24 h后MLE-12细胞脂质过氧化相关指标（MDA、T-SOD和GSH）（n = 6）。C，处理24 h后MLE-12细胞中促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α）和抗铁死亡蛋白GPX4的Western blot分析（n = 3）。数据以均值 ± 标准差表示。*p < 0.05，**p < 0.01，与CSE（2.5%）组相比。
计算筛选并验证靶向PTGS2/EPHX2的关键活性成分
鉴于清肺通络方原型入血成分复杂，研究采用诱导契合分子对接（IFD）探索清肺通络方作用于PTGS2和EPHX2的物质基础。研究将对接评分≤−5 kcal/mol的化合物视为潜在活性化合物。基于这一标准，在58个清肺通络方原型入血成分中，分别有53个和52个成分显示出对PTGS2和EPHX2的潜在抑制活性。已知阳性对照药物的对接评分进一步验证了计算体系对已知特异性相互作用建模的准确性。值得注意的是，每个靶点排名前20位的对接化合物，其对接评分与相应阳性对照相当或更优，因此被选为候选关键成分。
考虑到这些化合物结构多样，研究进一步基于结构指纹进行层次聚类分析，将PTGS2和EPHX2排名前20位的对接化合物分别划分为5个聚类。综合考虑各聚类中的化合物数量、主要药材来源、《中华人民共和国药典》及相关文献中的记载、化合物可购买性，以及“君臣佐使”配伍原则，研究最终分别选择5个潜在关键成分靶向PTGS2和EPHX2。PTGS2相关关键成分为Narcissoside、Mudanpioside C、Baicalin、Vitexin和Aloe-emodin-8-O-β-D-glucopyranoside；EPHX2相关关键成分为Hamamelitannin、Choerospondin、Vitexin、Nepitrin和Aloe-emodin-8-O-β-D-glucopyranoside。
为评估结合稳定性，研究对PTGS2和EPHX2复合体系进行了100 ns分子动力学模拟。RMSD结果显示，PTGS2与Narcissoside、Baicalin、Vitexin和Aloe-emodin-8-O-β-D-glucopyranoside形成的复合体系在100 ns模拟中波动保持在一定范围内；Mudanpioside C-PTGS2复合体系在30 ns前有一定波动，但30 ns后至模拟结束保持稳定。RMSF结果也显示，不同复合体系中蛋白整体波动趋势趋于稳定。EPHX2与Hamamelitannin、Choerospondin、Vitexin、Nepitrin和Aloe-emodin-8-O-β-D-glucopyranoside形成的复合物同样表现出良好稳定性。结合自由能计算进一步支持这些关键成分与PTGS2和EPHX2具有较高结合亲和力，并可形成稳定复合物。
图11：计算鉴定并验证靶向PTGS2/EPHX2的关键化合物。A，清肺通络方原型入血成分中与PTGS2和EPHX2对接评分最高的前20个化合物。B，与PTGS2对接的前20个原型入血成分的层次聚类分析。C，与EPHX2对接的前20个原型入血成分的层次聚类分析。D，PTGS2-关键化合物复合物在100 ns模拟过程中的均方根偏差（RMSD）和均方根波动（RMSF）曲线。E，EPHX2-关键化合物复合物在100 ns模拟过程中的RMSD和RMSF曲线。
SPR实验验证关键成分与PTGS2/EPHX2的结合能力
为实验验证关键化合物与PTGS2和EPHX2的结合特征，研究采用SPR测定其亲和力。平衡解离常数（KD）显示，对于PTGS2，Baicalin亲和力最强（5.69 × 10⁻⁵ M），其次为Vitexin（6.00 × 10⁻⁵ M）、Aloe-emodin-8-O-β-D-glucopyranoside（7.49 × 10⁻⁵ M）、Mudanpioside C（8.24 × 10⁻⁵ M）和Narcissoside（76.93 × 10⁻⁵ M）。对于EPHX2，Hamamelitannin（6.58 × 10⁻⁵ M）和Aloe-emodin-8-O-β-D-glucopyranoside（5.75 × 10⁻⁵ M）亲和力最高，其次为Choerospondin（10.71 × 10⁻⁵ M）、Vitexin（12.70 × 10⁻⁵ M）和Nepitrin（48.97 × 10⁻⁵ M）。所有结合曲线均表现出特异性分子相互作用的典型特征，包括清晰的剂量依赖性响应和饱和结合，说明这些信号更可能来自有限结合位点介导的特异性结合，而非非特异性吸附。
研究进一步利用PyMOL分析关键活性成分与靶点蛋白结合腔中的相互作用模式。PTGS2结合口袋中，不同成分形成了不同氢键网络：Narcissoside与VAL83、TYR352、ARG480和GLU491形成稳定氢键；Mudanpioside C主要通过ASP157、ASP482、ILE484和PHE485形成4个氢键；Baicalin和Vitexin分别与MET490和TYR353形成关键氢键；Aloe-emodin-8-O-β-D-glucopyranoside则与TYR322、TYR352、PHE485和SER497形成氢键。EPHX2结合模式分析显示，关键残基在与化合物形成氢键中具有保守且特异的作用。ASP104是重要枢纽残基，可分别与Hamamelitannin、Choerospondin和Vitexin形成稳定氢键，并与SER184、MET138/GLN153和PHE266配对。ASN128和GLN153参与Aloe-emodin-8-O-β-D-glucopyranoside的氢键作用。Nepitrin表现出最广泛的相互作用网络，与ASP104、LEU177、SER181、SER184、LEU186、TYR235、LYN264和PHE266等残基形成8个氢键。
综合来看，关键成分能够稳定结合相应靶点。对于PTGS2，Mudanpioside C、Baicalin、Vitexin和Aloe-emodin-8-O-β-D-glucopyranoside具有稳定结合证据，包括较好的SPR来源KD值、典型剂量依赖性传感图和特异性氢键网络。对于EPHX2，Hamamelitannin、Choerospondin、Vitexin、Nepitrin和Aloe-emodin-8-O-β-D-glucopyranoside也通过一致的生物物理和结构证据显示出稳定结合。值得注意的是，Vitexin和Aloe-emodin-8-O-β-D-glucopyranoside表现出作为PTGS2/EPHX2双重抑制剂的潜力。
图12：关键靶向PTGS2和EPHX2化合物的实验验证与机制分析。A，表面等离子体共振（SPR）传感图，显示关键化合物与PTGS2蛋白相互作用的代表性结合曲线、KD值以及结合/解离速率。数据以均值 ± 标准差表示（n = 3），空白传感芯片上未检测到显著结合响应。B，SPR传感图，显示关键化合物与EPHX2蛋白相互作用的代表性结合曲线、KD值以及结合/解离速率。数据以均值 ± 标准差表示（n = 3），空白传感芯片上未检测到显著结合响应。C，关键化合物与PTGS2复合物的结合相互作用模式分析。D，关键化合物与EPHX2复合物的结合相互作用模式分析。
关键成分的药代动力学性质预测与机制示意图总结
为评估候选化合物的成药性和初步安全性，研究采用SwissADME和ProTox 3.0预测这些PTGS2/EPHX2靶向化合物的理化性质、药代动力学和毒性。毒性预测显示，多数化合物被归为Class V，而Hamamelitannin和Vitexin被归为Class IV，提示这些天然化合物整体具有相对有利的初步安全性。药代动力学预测显示，所有关键化合物的胃肠道吸收均较低，提示其口服生物利用度可能存在限制。其他相关理化性质，包括亲脂性、水溶性和成药性参数，也在研究中进行了总结。SPR和CADD验证的稳定靶点结合能力，加上较有利的初步安全性，支持这些成分作为天然抗COPD先导化合物的潜力；但低口服生物利用度也提示，未来可能需要通过制剂和递送策略进行优化。
图13：清肺通络方及其靶向PTGS2/EPHX2的活性成分抗COPD作用机制示意图。
【Citation】:Wang Y, Tian Y, Bai J, Zhao J, Sun H, Hu G, Yao J, Liu X, Zhang Z, Jin X, Liu Y. Qingfei Tongluo Formula attenuates COPD-associated ferroptosis by restoring arachidonic acid metabolic balance via dual inhibition of prostaglandin-endoperoxide synthase 2 and soluble epoxide hydrolase 2.Phytomedicine.2026;157:158302.
【贡献】★★★★★
总体而言，本研究通过整合多模态数据，创新性地证明清肺通络方作为一种天然来源的PTGS2和EPHX2双重抑制剂，可通过恢复花生四烯酸代谢平衡，减轻肺上皮细胞中的COPD相关铁死亡。这些发现为系统解析复杂中药复方的物质基础和作用机制建立了方法学框架，同时也为开发新的双靶点药物提供了基础。最终，研究将清肺通络方及其关键成分定位为具有疾病修饰潜力的候选干预方案，为COPD相关治疗策略提供了有益补充。
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