第一作者：崔坤
通讯作者：申涛，Daixi Li
通讯单位：上海交通大学，厦门大学
论文DOI：https://doi.org/10.1038/s44160-026-01088-3
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脂肪族羧酸的脱羧官能化是有机合成中的重要策略，但现有方法大多只能实现脱羧单官能化。如何将脱羧反应与相邻C-H键的选择性活化相结合实现邻位双官能化仍是尚未解决的挑战。为此，本研究报道了一种电光催化策略，以1,2-二氯乙烷（DCE）作为溶剂和氯源，实现脂肪族羧酸的脱羧邻位二氯化反应。机理研究表明，该反应分两步进行：首先经光催化脱氢脱羧烯烃化生成烯烃中间体，随后经电化学邻位二氯化完成双官能化。该方法在温和条件下运行，无需外加氧化剂/还原剂、氯气或特殊氯化试剂，官能团兼容性广，立体选择性和位点选择性优异，并成功应用于生物活性分子和天然产物的后期官能化修饰。
背景介绍
脂肪族羧酸因来源丰富、成本低且易活化，长期以来是重要的有机合成砌块。近年来，光氧化还原、电化学和过渡金属催化的发展，推动了脱羧交叉偶联、烯基化和脱氢脱羧烯化等反应体系的建立，显著拓展了高附加值脂肪族骨架的合成途径。然而，将脱羧反应与相邻 C–H 键的位点选择性活化相结合以实现邻位双官能化的策略仍极具挑战，尤其受限于惰性C(sp3)-H键的活化和位点选择性控制。
邻位二氯化物在药物、材料及精细化学品中具有重要应用，因其两个C-Cl键具有正交反应活性，可用于选择性取代、消除及进一步多样化转化。但传统合成主要依赖烯烃二氯化，通常使用亲电氯化试剂，化学选择性难以控制。受羧酸光催化脱氢脱羧烯烃化反应启发，研究者设想将羧酸一步转化为邻位二氯代物：先原位光脱羧生成烯烃，再氧化二氯化。然而，在单一反应容器中面临副反应竞争、催化体系不兼容等挑战。因此，需要一种能精确调控活性中间体生成和选择性转化的策略。
图文解析
本研究提出电光催化脱羧邻位二氯化策略，以脂肪族羧酸为原料，在电光协同条件下，经原位脱羧生成烯烃中间体，并进一步实现邻位二氯化。其中DCE同时作为溶剂和氯源，无需额外氧化剂、还原剂或特殊氯化试剂，实现了温和绿色的邻位二氯化转化。
图1：双（多）氯化合物的应用及脂肪族羧酸的脱羧邻位二氯化反应
以N-Cbz-哌啶-4-羧酸为模型底物，对电光催化脱羧邻位二氯化反应进行了系统条件优化。最终确定PC-1为光催化剂，Co-1为金属催化剂、Cs2CO3为碱、石墨片（GS）为阳极和阴极、电解质为nBu4NOH（10 wt% 水溶液）、DCE为溶剂和氯源、4.5 V恒压、40℃及430-435 nm蓝光为最优条件，苄基3,4-二氯哌啶-1-羧酸酯 (3a) 的分离产率达到63%。对照实验表明，电解质、光照、电能、PC-1和Co-1均不可缺失；改变电压、光源、碱和光催化剂的负载量、电极或溶剂均会导致反应效率下降，说明各反应参数对体系协同催化和选择性控制至关重要。
表1：反应参数对反应效率的影响
确定最佳反应条件后，进一步研究了电光催化脱羧邻位二氯化反应中脂肪族羧酸的底物适用范围。β-氨基酸在β和γ位优先发生二氯化，得到产物2a-2c，产率为40-47%，未观察到 α,β-二氯化产物。叔丁氧羰基（Boc）和苯甲酰基（Bz）保护的氨甲环酸也以中等产率生成二氯化物（2d和2e）。一级脂肪酸在DCE中易发生酯化副反应，通过DME/DCE混合溶剂及分步加碱策略得到有效抑制，使长链脂肪酸顺利转化为目标二氯化物。含不饱和键底物同样表现出良好兼容性，炔键保持不变而烯键可发生二氯化反应。此外，带有乙酰基保护基的甾体羧酸同样适用，可在复杂刚性骨架上实现后期二氯化修饰。
图2：天然产物和药物分子中羧酸底物的适用范围
进一步研究了二级脂肪族羧酸的底物范围。对于二级脂肪酸，多种保护基的哌啶羧酸均可顺利转化且非对映选择性优异（>20:1）；含卤素、保护的氨基、酯基、烷基及螺环等取代基的环己烷体系均可兼容，环庚烷、环己烷和环戊烷甲酸均以高产率生成单一区域异构体，但个别位阻或电子效应较强底物会导致选择性下降。双羧酸底物通过增强碱用量并延长反应时间可进一步实现四氯化；无环二羧酸则受位阻影响显著，位点选择性和立体选择性下降。针对一级脂肪酸，通过DME/DCE混合溶剂和分步加碱策略可有效抑制酯化副反应，实现较为普适的中等产率转化。相比之下，三级羧酸和苄基底物适用性较差，前者选择性不佳，后者因脱羧烯化效率低或中间体不稳定而转化受限。
图3：脂肪族羧酸底物适用范围
克级放大实验显示，模型底物在标准条件下放大至7 mmol仍可稳定获得约60%产率，表明体系具有良好的可放大性。进一步以市售肥皂作为羧酸钠的混合来源，可生成一系列不同烷基链长的脱羧邻位二氯化物，总产率为37%，证明该方法对可再生脂肪酸盐原料的直接升级转化潜力，以及操作上的稳定性。
图4：克级放大合成和实际应用
互补实验显示，烯烃1a′在电催化条件下以50%产率得到目标产物，证实1a′是反应的活性中间体。对标准反应进行时程监测发现，底物1a持续减少，烯烃中间体1a′短暂积累后消耗，产物3a则持续生成。该动力学曲线与"先生成烯烃、再发生二氯化"的串联机制完全吻合。自由基钟实验未观察到环化或开环产物，仅生成了相应的邻位二氯化物，排除了Cl·及Co-Cl介导的自由基路径，同时证明第二阶段二氯化不依赖钴催化或分子氯。电位监测显示，反应过程中阳极和阴极电位分别稳定在约2.2 V和−2.3 V（vs. Fc+/Fc）。循环伏安结果显示，电解中阳极电位远高于烯烃及Cl-的氧化电位，表明烯烃直接氧化和Cl-氧化为亲电氯物种均热力学可行，但自由基钟实验排除了烯烃经阳极氧化生成碳正离子被氯离子捕获的路径。为此，研究团队提出以下机理：光激发Ir催化剂氧化烷基羧酸酯，生成羧基自由基，经钴-碳中间体及β-氢转移得到烯烃和Co(III)-H物种，Co(III)-H被羧酸质子化，再生钴催化剂，完成脱羧催化循环；Cl-在阳极被氧化为亲电氯物种，与烯烃形成氯鎓离子并被Cl-开环得到邻位二氯化物；阴极则持续还原DCE生成Cl-，为整个二氯化过程提供氯源。
图5：机理研究和提出的机理
总结与展望
本研究首次报道了一种无需化学计量氧化剂或还原剂的脂肪族羧酸脱羧邻位二氯化方法，为利用可再生羧酸可持续合成有价值邻位二氯化物提供了新路径。该方法在实验室规模下对简单底物和复杂底物均适用，可直接用于天然和非天然分子的后期修饰，以及探针分子和药物发现领域。本工作提出了一个将脱羧与相邻 C–H 键编辑相结合的通用方案，拓展了从易得羧酸原料出发可及的化学空间。
引用信息
Cui, K., Li, Y., He, SF. et al. Electrophotocatalytic decarboxylative vicinal dichlorination of aliphatic carboxylic acids. Nat. Synth (2026).
https://doi.org/10.1038/s44160-026-01088-3
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