硫化氢（H₂S）长期以来因其毒性而为人熟知，那种刺鼻的“臭鸡蛋气味”便是它的标志。然而近二十年来，科学家逐渐认识到，硫化氢其实是一种重要的气体信号分子，在生物体内发挥着多样的生理调节功能。对于细菌而言，如何感知环境中或自身代谢产生的硫化氢，从而启动解毒或利用机制，是一个关键的生存问题。尽管已知一些细菌利用含血红素的蛋白来感应硫化氢，但这类蛋白往往特异性不高，也能感应氧气、一氧化氮等其他气体分子。是否存在更专一的硫化氢感应机制，一直困扰着研究者。
2026年5月22日，山东大学微生物技术国家重点实验室夏永振教授与荀鲁盈教授团队在国际顶级期刊《自然·通讯》（Nature Communications）上发表题为“A labile sulfur ligand in a three-cysteine-coordinated [2Fe-2S] cluster mediates sulfide sensing in NreB”（三半胱氨酸配位[2Fe-2S]簇中的不稳定硫配体介导NreB的硫化物感知）的研究论文。该研究首次揭示了一种前所未有的硫化氢感应机制，为理解细菌如何特异性识别气体信号分子提供了全新视角。
研究团队聚焦于地衣芽孢杆菌中的一个双组分调控系统NreBC。他们发现，其中负责感应信号的激酶NreB蛋白，其N端的PAS结构域内并不像同类蛋白那样结合血红素，而是携带了一个极为罕见的[2Fe-2S]铁硫簇。通过解析分辨率高达1.52埃的晶体结构，研究人员清晰地看到：这个铁硫簇的配位方式十分特殊——它仅由三个保守的半胱氨酸残基（Cys63、Cys66和Cys78）拉住两个铁原子，而第四个配位位置则被一个非蛋白质来源的、不稳定的硫原子（实验证据支持为HS⁻/SH⁻形式）所占据。这个不稳定的硫配体，正是感应的关键。
进一步的生化实验和原生质谱分析显示，在通常的生理条件下（有氧环境），该不稳定的硫配体主要以-SH形式存在，此时NreB的激酶活性处于受抑状态。而当环境中出现硫化氢（以HS⁻形式存在）时，HS⁻会与这个配体发生反应，将其转化为-SSH（过硫化物）或-SSOH（次磺酸过硫化物）等形态。令人惊奇的是，这种转化并不改变铁硫簇本身的氧化还原状态（始终为[2Fe-2S]²⁺），却足以激活NreB的自我磷酸化活性，进而将信号传递给下游调控蛋白NreC，最终启动硫化物氧化相关基因（sqr-pdo操纵子）的表达。研究还通过分子动力学模拟发现，尽管铁硫簇深埋在蛋白质内部，但蛋白质的“呼吸”运动会产生瞬时的通道，允许HS⁻这种小分子接近并修饰那个不稳定的硫配体。
这项研究不仅发现了一种前所未有的三半胱氨酸配位[2Fe-2S]簇，更阐明了一种不依赖于铁硫簇氧化还原变化的信号传感新机制——通过修饰“不稳定硫配体”来传递信号。这一发现极大地丰富了人们对铁硫蛋白功能多样性的认识，也为开发高特异性、高灵敏度的硫化氢生物传感器提供了重要的分子蓝图。
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