线粒体作为远古α-变形菌的后代，其结构在进化过程中保留了三大特征：源自宿主细胞的外膜、源于细菌的内膜，以及富含原核生物类似物的基质（包括非甲基化线粒体DNA (mtDNA)、N-甲酰肽和心磷脂等）。生理条件下，这种结构既能保障高效产能，又能避开免疫捕获。然而，在感染、缺氧或炎症等状态下，这种内共生平衡被打破，其先天免疫程序被重新激活并导致宿主自我损伤【1】。
重庆医科大学附属第二医院重症医学科段晨阳教授课题组于2026年5月25日在Nature Communications 发表题为Mitochondrial flagella-like extensions (MitoFLARE) dysfunction triggers STING-mediated immune dysregulation in sepsis的论著。进一步揭示了脓毒症致心肌细胞线粒体稳态失衡与免疫失调的内在联系与关键机制，并阐明了MitoFLARE形成纳米管的分子基础以及下游mtDNA释放炎症信号的完整过程。该研究从线粒体内共生失衡的角度为理解脓毒症心脏损伤提供了新的理论和实验基础。
尽管先前研究已知线粒体功能障碍（如mtDNA释放、ROS生成）会加剧免疫失调，但在炎症应激条件下，线粒体纳米管如何被启动并实现动态调控，目前尚不清楚。线粒体内外膜在此过程中分别扮演何种角色，也亟待阐明。更为关键的是，这种线粒体通讯模式的转变及其结构破坏，究竟如何与下游免疫激活（如cGAS-STING信号通路）建立内在联系，同样缺乏明确机制。上述问题的不明晰，严重限制了针对脓毒症的靶向药物开发。
通过综合运用活细胞超分辨率成像（SIM、ODT）、光遗传学技术、心肌特异性Drp1敲除小鼠、盲肠结扎穿孔（CLP）脓毒症动物模型以及监测内质网-线粒体接触的荧光生物探针，探究了炎症应激下线粒体通讯模式的动态变化。
首先在LPS诱导的细胞模型中观察线粒体形态与通讯模式的动态变化，发现线粒体从直接融合转向线粒体MitoFLARE的形成；随后利用细胞骨架标记和蛋白互作分析，发现MitoFLARE结构的形成依赖于肌动蛋白网络对于线粒体的“包裹”和内质网的“栓系”作用。
后续研究发现MitoFLARE结构崩解的分子基础主要因内外膜失去锚定，而这一过程由线粒体内膜上的Mic19与外膜上的SAM50相互作用减弱引起。最后，本研究结合体内外敲除模型，验证MitoFLARE破裂释放的mtDNA对cGAS-STING通路的激活作用及其对心脏功能的损害。
图3. 脓毒症中线粒体内共生失调过程机制图
综上，本文系统探讨了线粒体通讯模式的失调以及mtDNA释放与免疫失调之间的内在联系。在LPS处理早期，线粒体通过挤出类似细菌鞭毛样的延伸(MitoFLARE)进行主动重塑。通过糖基化的TRAK1结合FHL2来驱动肌动蛋白网络形成这些介导长距离运输的纳米管结构，从而将线粒体通讯从直接融合转变为纳米管MitoFLARE介导的运输。这有助于在LPS处理下维持线粒体内膜中物质的动态交换。然而，随着炎症进展，线粒体膜中的MICOS-SAM复合体受损，解开了内外膜锚定，并抑制了MitoFLARE功能。这些过程最终增强了内质网-线粒体接触，促进外膜破裂并导致mtDNA释放到细胞质中激活cGAS-STING信号，进一步触发免疫失调和炎症风暴，导致程序性细胞死亡和器官功能障碍。
重医附二院洪炜龙博士后、龙诗韵博士后、宋瑞博士后为论文共同第一作者，段晨阳教授、刘良明教授与João Conde教授为论文共同通讯作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73523-0
制版人： 十一
参考文献
1. Hong W, Long S, Ashrafizadeh M, Sethi G, Duan C. From symbiosis to immunity: the evolutionary revival of mitochondrial defense programs in inflammatory diseases.Cell Commun Signal.2026 Mar 4;24(1):219. doi: 10.1186/s12964-026-02736-z. PMID: 41776601; PMCID: PMC13067496.
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