磨炼使人进步，而舒适只会让人……发yan！
在这个熬夜久坐、空气污染、慢性压力、营养过剩，还充斥着精加工零食、奶茶果汁、油炸快餐、反式脂肪酸的世界里，我们体内的y症总是时不时地冒出来找一下存在感。
慢性y症，很多人的一生之敌。它是衰老的十四大标识之一，也被誉为万病之源，从心血管病到糖尿病，从阿尔茨海默病到a症，背后都有它的推波助澜。
最近，y症的“罪名”可能又要加一项了。在国际学术期刊《PNAS》中[1]，西班牙的学者从果蝇身上发现：当体内一小撮细胞开始衰老，它们会迅速想办法传染给其他的健康细胞，而对这种衰老“胞胞相传”推波助澜的的关键，正是y症
我们身上的细胞在日复一日的勤恳工作中，难免会遇到一些挫折，比如DNA损伤、氧化应激、环境压力等，而当这些小损伤累积起来，细胞就会不堪重负、走向衰老的结局。
一般来说，衰老的细胞被免疫识别、清理，给新细胞腾出位置，保证细胞的更新换代。但随着我们逐渐被岁月摧残、被社会毒打，被不良习惯残害（bushi），衰老细胞的产生速度可能就会远超免疫系统的清理速度，于是，衰老细胞堆积了。
这些堆积的衰老细胞虽然赖着不走，但是并非什么也不做，只不过……它们做的都是“坏事”。
它们会不停地向周围环境释放各种促y、促衰的分子（也就是衰老相关分泌表型，SASP）。而这些SASP信号会进一步影响周围仍然工作的健康细胞，煽动它们的衰老[2]。
这就是衰老的“胞胞相传”。从一小撮细胞衰老，到身体的全面衰老，中间的SASP信号传播环节既神秘又重要。这个环节传播衰老的过程究竟是什么样子的？这个“胞胞相传”的秘密，正是本篇想要解开的谜题。
果蝇和人类的祖先虽然早在6亿年前就分开独立演化了，但很多核心信号通路几乎是原样保留的。在果蝇里找到的机制，大概率在人体里也存在。因此，研究者选择在繁殖快、基因操作方便的果蝇——的幼虫中探索。
听起来可能有点恶心，但果蝇的幼虫体内，恰好有一种叫作“翅膀成虫盘”的结构，我们可以把它理解成成虫的“预备役”。在果蝇的发育中，幼体的大部分细胞会s亡，由成虫盘进一步变成蛹和成虫。
图注：果蝇幼虫的成虫盘
因为要发育成翅膀，所以，翅膀成虫盘是一团薄薄的、扁平的细胞，分为前区和后区，研究者可以在后区精准改造基因、诱导衰老，然后就可以用显微镜直接观察、测量衰老细胞的占比，简单、透明、好操作。
为了观察衰老细胞的“传播”，研究者先用辐射损伤细胞，后又阻止它们的凋亡，就这样制造了第一波衰老细胞。
在这些本该被清理却赖着不走的细胞内，反映应激的警报通路JNK通路被持续激活。细胞本身也不再复制、体积变大，研究者给这些细胞染上红色的荧光，发现它们目前约占总成虫盘细胞的10%。
而3天（72小时）后研究者发现，衰老细胞的规模已经悄悄扩大到了24%。已知衰老细胞自己已经永久停止复制了，所以，多出来的这些发出红色荧光的细胞就不是原来的衰老细胞复制而来，唯一的解释就是：周围原本正常的细胞，被转化成了新的衰老细胞。
图注：辐射后 24、48、72小时，表达红色荧光标记的衰老细胞在果蝇翅膀成虫盘后区的分布；TREred（红色荧光）阳性区域的覆盖面积随时间变化
所以说，第一波衰老细胞的传播，可能是通过分泌一些因子来煽动衰老的，也就是SASP。
那么，衰老细胞发出了哪些信号呢？研究者检测了多种衰老生物标志物的表达，发现在刺激第一波细胞衰老24小时后，这些细胞产生了很多刺激细胞生长和氧化损伤的分子（如upd、wg、ROS），而在48小时后它们又开始生产Dpp蛋白，细胞也开始变得肥大。
图注：辐射后24小时，upd、Wg的表达及ROS水平升高（绿色信号）；而dpp基因的表达在48小时后被观察到；下班表现出细胞肥大特征
Dpp蛋白，在果蝇体内就相当于人体内的TGF-β，能指挥细胞生长、产生炎症或s亡。早在2013年，科学家就发现它是哺乳动物衰老“传播”过程中的关键信号之一[3]。
而Dpp出现的时间点（48小时后），恰好和第二波衰老细胞大量出现的时间（48–72小时）高度重合。这让研究者们怀疑：Dpp会不会就是那个传播衰老的关键信号？
为了验证，研究者们通过破坏Dpp受体，切断了一些细胞接受Dpp信号的途径，结果不出所料，这种情况下细胞的衰老真的没有进一步扩大。也就是说，第一波衰老细胞必须要分泌Dpp，周围的正常细胞必须能接收Dpp，才会出现衰老的“胞胞相传”现象。
图注：阻断Dpp分泌后，衰老细胞未出现随时间扩增的现象
看来，与既抑制炎症，又有可能在特定环境下放大y症、推动衰老的TGF-β类似，Dpp在果蝇体内也是“亦正亦邪”的角色，不仅能指挥细胞生长、分化，还可能成为衰老进一步扩大的推手。
那为什么同一个分子会干出截然相反的两件事呢？一般来说，Dpp（或人类的TGF-β）调控的分子一般是“固定的”，一般会通过Mad蛋白传递信号，帮助细胞更好地生长和增殖[4]。
但在诱导衰老这件事上，Dpp貌似走了另一条非寻常的路径：它绕过了Mad蛋白的传递，悄悄借用了果蝇体内原用于杀菌的Imd免疫通路：
研究者发现，Dpp进入细胞后，激活了一种叫Tak1的蛋白。Tak1蛋白就相当于细胞中的信号枢纽，平时负责接收免疫信号、调动应激，但在这里，它被Dpp激活，成了促进衰老蔓延的推手。
研究者观察到，当正常细胞过量生产Tak1蛋白时就会变成衰老细胞；反过来抑制Tak1的表达后，衰老细胞的第二波传递就消失了！也就是说，Tak1的确是Dpp传播衰老的必经环节。
图注：正常细胞中过表达Tak1激酶，可直接诱导JNK激活；抑制Tak1功能后，辐射诱导的初始衰老细胞在24~72小时内数量保持恒定
而这个Tak1其实就是上面提到Imd通路的一环，Dpp成功借用Tak1蛋白之后，顺着Imd通路继续激活了后续的JNK通路和Relish（相当于人体内控制炎症的NF-κB通路），从而把正常细胞变成新衰老细胞。
图注：抑制免疫相关基因后，衰老细胞的扩增被阻断
同样，这个环节每个蛋白都是缺一不可，少一个就无法“传播”衰老。总而言之，Dpp在特殊情况下，会借用果蝇体内的先天免疫通路Imd传递衰老
不仅如此，研究者还发现，Dpp的“经典路线”其实也在其他方面“发力”，它会刺激周围的正常细胞增殖，让组织像肿瘤一样过度长大。
也就是说，Dpp一边通过非经典路线扩大衰老细胞人数；另一边又通过经典路线让组织异常生长。
而这些变化背后都离不开y症的推波助澜。第一波衰老的细胞之所以能进一步扩大，靠的就是借用免疫通路（Relish/NF-κB）。也就是说，某些慢性y症状态或反复的y症（比如慢性感染、自身免疫病）可能就在无意中助长了衰老的进一步扩散。
所以说，如果我们能在日常生活中均衡饮食、规律运动、充足睡眠，管理好时不时冒头的慢性y症，或许就能在掐断衰老“胞胞相传”的苗头~
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参考文献
[1]Garcia-Arias, J.M., et al., Dpp and immune response pathway factors mediate paracrine induction of senescent cells in Drosophila. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2026. 123(20): p. e2602167123.
[2]Wang, B., et al., The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2024. 25(12): p. 958–978.
[3]Acosta, J.C., et al., A complex secretory program orchestrated by the inflammasome controls paracrine senescence. Nature Cell Biology, 2013. 15(8): p. 978–990.
[4]Affolter, M., et al., Nuclear interpretation of Dpp signaling in Drosophila. The EMBO Journal, 2001. 20(13): p. 3298–3305.
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