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（来源：药时空）
一、肠热症：被低估的全球公共卫生威胁
肠热症是一类高发肠道传染病，主要由伤寒沙门菌及甲、乙、丙型副伤寒沙门菌感染引发，核心传播途径为被粪便污染的水源、食物，传染性极强。权威核心数据显示，2021年全球肠热症相关伤寒病例达715万例（95%置信区间：590万-1410万），累计造成9.33万人死亡，疫情重灾区集中在南亚、东南亚、非洲等卫生条件薄弱的地区。
发达国家的肠热症病例多为境外输入性感染，主要源于人群前往印度、巴基斯坦、孟加拉国等疫区探亲旅行。而在医疗卫生、基础设施不完善的广大发展中国家，肠热症常年流行，是威胁儿童、青少年生命健康的重要传染性疾病之一。
目前全球肠热症防控面临两大棘手难题，亟需高度重视：
甲型副伤寒感染占比持续飙升：当前甲型副伤寒病例约占全球肠热症总病例的33%，在印度、尼泊尔等高发国家，占比更是突破40%；泰国等部分地区的甲型副伤寒发病率，已反超传统伤寒，成为主流感染类型。
超级耐药危机全面爆发：作为临床一线用药的环丙沙星，耐药菌株泛滥问题严峻。数据显示，印度地区伤寒沙门菌对环丙沙星的耐药率，从2012年的2.3%暴涨至2018年的95%以上；甲型副伤寒沙门菌对该药物的耐药率，在2020年直接达到100%全覆盖耐药。目前，氟喹诺酮类耐药沙门菌已被WHO列为新型抗生素研发的最高优先级靶点。
改善环境卫生、净化水源是防控肠热症的根本手段，但这类基础设施建设投入大、周期长，难以快速落地解决疫区流行问题。因此，疫苗接种凭借高效、经济、便捷的优势，成为当前全球防控肠热症的核心手段。
二、肠热症的发病机制：沙门菌如何逃避免疫攻击
伤寒与副伤寒的致病机制高度同源，核心致病逻辑为：沙门菌依靠自身多种毒力因子，突破人体免疫防御体系，实现胞内寄生、逃逸免疫清除，最终在体内扩散、引发全身感染。
关键毒力因子
Vi荚膜多糖：伤寒沙门菌专属核心毒力因子，也是关键致病抗原。该物质可掩盖细菌表面脂多糖，阻断巨噬细胞活化、抑制补体杀菌作用，同时削弱肠道上皮的炎症应答，帮助细菌快速定植。临床检测发现，伤寒患者血液分离菌株几乎全部为Vi阳性菌株。
伤寒毒素：具备独特的A₂B₅立体结构，其中CdtB亚基拥有核酸酶活性，可直接损伤宿主细胞DNA、诱导细胞凋亡。动物实验证实，纯化的伤寒毒素可直接诱发小鼠出现发热、体重下降、白细胞减少等典型伤寒病症。
沙门菌致病岛（SPIs）：沙门菌核心致病基因簇。其中SPI-1编码的III型分泌系统，负责协助细菌入侵肠道上皮细胞；SPI-2则助力细菌在巨噬细胞内存活、复制，形成专属寄生空泡，彻底逃避免疫系统的清除攻击。
完整发病过程
沙门菌通过粪-口途径侵入人体后，会借助回肠末端的M细胞侵入肠道派尔集合淋巴结，再经肠系膜淋巴结进入血液循环，逐步扩散至肝脏、脾脏、骨髓等全身网状内皮器官。部分细菌可长期定植于胆囊，形成慢性带菌状态，持续通过胆汁排入肠道造成反复感染，严重时会引发肠穿孔、肠道出血等致命并发症。
三、宿主免疫保护机制：细胞与体液免疫的协同作用
过往学界普遍认为，人体抵御沙门菌感染主要依靠细胞免疫。但最新研究颠覆了这一认知，证实CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞与B细胞协同作用，共同构建了人体抗肠热症的完整保护性免疫体系，细胞免疫与体液免疫缺一不可。
初次感染防御：CD4⁺T细胞分泌IFN-γ等关键细胞因子，激活巨噬细胞吞噬杀菌；CD8⁺T细胞精准杀伤被细菌感染的宿主细胞，二者协同清除胞内寄生的沙门菌，控制初次感染扩散。
二次感染防护：经历初次感染后，人体形成免疫记忆。再次接触病菌时，记忆T细胞可快速激活启动免疫应答，记忆B细胞迅速分化为浆细胞，产生高滴度特异性抗体，通过补体裂解、调理吞噬、抗体依赖性细胞毒性多重机制，快速清除病菌，实现高效防护。
黏膜免疫屏障：肠道分泌的特异性IgA抗体，可直接阻断沙门菌黏附、入侵肠道上皮细胞，构筑人体抵御肠热症的第一道免疫防线。
大量临床研究证实，Vi多糖结合疫苗可诱导人体产生高滴度特异性IgG抗体，在肠热症流行地区可实现70%-80%的保护效力，保护周期长达3-5年，充分印证了体液免疫在抗肠热症感染中的核心价值。
四、现有伤寒疫苗：三代技术的迭代与局限
经过多年技术迭代，目前全球获批上市的伤寒疫苗共分为三类，各有优劣、适配场景不同，具体特点汇总如下：
表1 目前获批的伤寒疫苗类型及特点
表2 伤寒结合疫苗研发状态
Vi结合疫苗是目前临床应用中最先进、综合效果最优的伤寒疫苗。该疫苗通过将Vi多糖与载体蛋白结合，成功诱导T细胞依赖性持久免疫应答，彻底解决了传统多糖疫苗无法保护2岁以下婴幼儿、无免疫加强效应的短板。2017年，WHO正式推荐所有伤寒流行国家，将Vi结合疫苗纳入儿童常规免疫规划；截至2025年，全球已有超30个国家落地实施该接种方案。
五、最大缺口：甲型副伤寒疫苗的研发困境
现阶段全球肠热症防控存在一大核心短板：目前暂无任何获批上市的甲型副伤寒专用疫苗。这一困境的根源在于，甲型副伤寒沙门菌不表达Vi荚膜多糖，导致现有所有基于Vi抗原研发的伤寒疫苗，均无法对其产生交叉保护效果，人群完全缺乏针对性免疫屏障。
当前全球针对甲型副伤寒疫苗的研发，主要聚焦两大技术路线，均已取得阶段性突破：
抗原结合疫苗：以甲型副伤寒特异性O:2抗原为核心，搭配破伤风类毒素、CRM197等安全载体蛋白制备而成。I、II期临床试验数据证实，该类疫苗安全性良好，可在成人、青少年及低龄儿童体内诱导出具备强效杀菌活性的特异性IgG抗体。
基因减毒活疫苗：通过基因编辑技术敲除poxA、aroC、yncD等细菌毒力基因，获得安全减毒株。动物实验验证，单次口服或鼻内接种即可激活强效的体液免疫与黏膜免疫，可有效抵御野生型甲型副伤寒沙门菌的致死性感染。
但由于伤寒与甲型副伤寒的流行区域高度重叠，单独研发、接种单价甲型副伤寒疫苗，存在成本高、推广难、覆盖局限等问题。因此，研发可同时防护伤寒、甲型副伤寒的二价疫苗，已成为全球疫苗研发领域的共识与主流方向。
六、未来方向：从二价到多价的全面覆盖
新型多价肠热症疫苗已实现初步临床突破。2024年《柳叶刀》发布的I期临床数据显示，印度研发的Sii-PTCV二价疫苗表现优异，可同时靶向伤寒、甲型副伤寒两种致病菌，在健康人群中展现出良好的安全性与免疫原性，也是全球首个进入临床试验的肠热症二价结合疫苗，具有里程碑意义。
除此之外，依托细菌菌蜕、外膜囊泡等新型技术平台研发的二价疫苗，也在动物实验中取得理想效果。这类新型疫苗可同时展示多种致病菌抗原，激活更全面、更持久的机体免疫应答，为后续疫苗升级迭代提供了全新思路。
从长远防控需求来看，覆盖更广谱的多价疫苗是未来核心发展趋势。撒哈拉以南非洲地区侵袭性非伤寒沙门菌病高发，每年新增60万-340万例感染病例，针对该区域研发的三价疫苗（伤寒+甲型副伤寒+鼠伤寒沙门菌）可精准适配当地疫情。未来技术成熟后，覆盖四类核心致病沙门菌的四价疫苗，有望实现全球通用，全方位防控各类肠热症相关感染。
结语
整体来看，肠热症依旧是威胁全球公共卫生安全的重大隐患。现有Vi结合疫苗虽有效控制了传统伤寒的流行，但甲型副伤寒感染攀升、沙门菌耐药性泛化两大问题，持续考验着全球防控体系。未来，以二价、多价结合疫苗为核心，搭配新型递送技术与黏膜免疫增强策略的新一代疫苗，将打破现有防控局限，实现各类沙门菌感染的全方位防控，为全球疫区人群提供更全面、长效的健康保障。
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