撰文：大仲马
排版：脑声常谈
痒是一种独特的躯体感觉，它像一个固执的顽童，困扰着全球超过15%的人口。痒带来的不仅是皮肤上的不适，更常与失眠、焦虑、抑郁等神经精神问题结伴而行，是临床治疗中棘手的挑战。
在感觉神经元的分子世界里，诸多介质被证实参与痒觉调控，例如胃泌素释放肽受体、Mas相关的G蛋白偶联受体、瞬时受体电位离子通道A1，以及生长抑素。前沿机制研究进一步揭示了痒病理机制中的神经-免疫“对话”，识别出一系列信号分子，如JAK/STAT、阿片受体、IL31RA/OSMRβ，以及2型免疫轴。
尽管这些分子靶点为止痒治疗带来了希望，但开发针对慢性痒的精准疗法，依然前路漫漫。
图片来源：Acta Pharmacologica Sinica (2025)
皮肤中的成纤维细胞，本是维持表皮、毛囊、汗腺等结构完整性的“基建主力”。近年研究发现，真皮成纤维细胞在不同层次（乳头层和网状层）具有多样性与可塑性。这种内在的可塑性，使其能够协调损伤修复、皮肤老化乃至肿瘤发生等多种功能。
不仅如此，它们还能调节皮肤的免疫应答，并参与关节炎、系统性硬化症、白癜风和银屑病等自身免疫疾病。然而，成纤维细胞在痒觉调控中扮演的角色，我们知之甚少。
单细胞RNA测序分析揭示，在结节性痒疹患者的皮肤中，COL11A1阳性成纤维细胞亚群显著富集。高迁移率族蛋白B1介导的成纤维细胞活化，则驱动了特应性皮炎中的痒觉发生。但成纤维细胞究竟如何影响躯体感觉，特别是它们在痒觉病理中的具体分子机制，依然迷雾重重。
图片来源：J ALLERGY CLIN IMMUNOL(2024)
在哺乳动物体内，成纤维细胞生长因子可分为五个亚家族：FGF1亚家族、FGF4亚家族、FGF7亚家族、FGF8亚家族和FGF9亚家族。FGF与其受体在发育、代谢和组织稳态中发挥着至关重要的作用。FGF/FGFR信号的失调，与皮肤病和癌症密切相关。
经典的FGF/FGFR信号级联，由丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶-AKT，以及信号转导及转录激活因子介导。转录因子ETV1、ETV4和ETV5已被证实在晶状体发育过程中受FGFR调控。真皮成纤维细胞中的ETV1，则是FGF2信号促进巨噬细胞浸润和癌细胞增殖的关键决定因子。
新近证据还表明，FGF13通过与离子通道TRPV1和Nav1.7相互作用参与痒觉调节。然而，FGF/FGFR下游信号通路在痒觉发生中的具体病理生理机制，尚未可知。
图片来源：The FASEB Journal(2024)
2026年5月20日，《PNAS》杂志在线刊登了空军军医大学于耀清课题组的最新重要工作，在本研究中，课题组首次报道了真皮成纤维细胞中存在一条此前未被识别的FGFR1–ETV1–CXCL1信号轴，该轴在机制上调控着痒觉感受。
通过切口或博来霉素诱导的小鼠急性痒或慢性痒模型，作者发现ETV1信号在成纤维细胞相关性痒觉中的关键作用。此外，聚ADP-核糖聚合酶1控制ETV1的核转位，进而驱动了FGF2介导的成纤维细胞活化。针对FGFR1、ETV1和CXCL1的药理性拮抗剂可有效减轻成纤维细胞相关性痒觉。在真皮成纤维细胞中条件性敲除ETV1，进一步确认了其在CXCL1产生及成纤维细胞相关性痒觉中的必要作用。
该研究揭示了成纤维细胞中一条调控痒觉的信号通路，表明成纤维细胞功能障碍与躯体感觉疾病之间存在病理学相互作用。
FGF2/FGFR1信号参与成纤维细胞相关急性痒觉
在啮齿类动物颊部注射致痒剂是评估痒觉反应的可靠行为学手段。皮肤免疫染色显示，不同致痒剂（组胺、氯喹、咪喹莫特、卡泊三醇）可差异性改变成纤维细胞标志物PDGFRα的表达（补图S1），提示成纤维细胞激活在不同痒觉亚型中并非普遍现象。
为此，本研究采用小鼠急性颊部切口痒模型（图1A）。切口后皮肤厚度自6小时起增厚，持续至第5天（图1B），痒觉行为在6小时及第1天显著增强（图1C）。消融三叉神经脊束核尾侧亚核GRPR阳性神经元后（图1D），颊部切口及氯喹诱导的痒觉均被抑制（图1E、补图S2A），但对疼痛行为无影响（补图S2B–S2D）。组胺受体阻断剂比拉斯汀及铃蟾肽受体拮抗剂PD176252均可减少切口痒（图1F、1G），提示组胺能与非组胺能机制均参与其中。
进一步检测发现，切口后6小时及第1天，成纤维细胞标志物PDGFRα、波形蛋白及α-SMA的表达均显著升高（图1H–1K）。实时定量PCR结果显示FGF2与FGFR1的mRNA水平上调（图1L）。FGFR抑制剂PD173074及Alofanib可有效抑制急性切口痒（图1M、1N）。鉴于FGF2对FGFR1具有优先结合亲和力，上述结果表明FGF2/FGFR1信号通路参与了成纤维细胞相关的急性切口痒觉调控。
那么，成纤维细胞在痒觉调控中是否发挥作用呢？
笔者注：组胺受体通过介导组胺能信号通路参与急性痒觉的发生，使用组胺受体阻断剂比拉斯汀可有效减少颊部切口所致的痒觉行为，提示组胺受体在急性切口痒中发挥重要作用。
图1 FGF2/FGFR1信号参与成纤维细胞相关急性痒觉
操控真皮成纤维细胞活性可调控痒觉行为
为回答以上问题，作者将编码DREADDs的Cre依赖性病毒导入PdgfraCreER小鼠真皮成纤维细胞（图2A）。自感染后第1至第4天，Gq病毒载量逐渐增加（补图S3A），mCherry与PDGFRα共表达证实病毒高效转导（图2B及补图S3B）。Gq病毒可显著上调PDGFRα及CXCL1表达（补图S3C）。
幼年小鼠皮肤中，真皮成纤维细胞处于静息状态， PDGFRα、VIM及α-SMA处于基础表达水平（图1H及补图S1）。为实现高效转导，他莫昔芬处理的PdgfraCreER小鼠在给予Gq-mCherry病毒前2小时，先接受组胺预处理（图2C）。注射后第2天，CNO激活成纤维细胞可显著诱发搔抓行为（图2D-2E）。他们还发现，Gq-DREADDs可上调PDGFRα表达（图2F）。然后，他们采用Gi-DREADDs进行化学遗传学抑制（图2G），此操作可显著逆转术后6小时及第1天的切口痒行为（图2H），并抑制损伤皮肤中PDGFRα表达（图2I及图2J）。
综上，作者证实Gq/Gi-DREADDs在真皮成纤维细胞中高效转染并具有功能意义。成纤维细胞的激活足以诱发瘙痒，其抑制则可减轻切口痒行为。这些发现为成纤维细胞活化与痒觉之间的相互作用提供了有力证据。
那么，其分子机制若何呢？
图2 操控真皮成纤维细胞活性可调控痒觉行为
FGF2/FGFR1信号参与成纤维细胞相关慢性痒
为阐明真皮成纤维细胞在慢性痒中的分子，他们基于BLM诱导的硬皮病模型建立了成纤维细胞相关慢性痒小鼠模型（图3A）。BLM（50 µg/20 µL）皮下注射至小鼠颊部，隔日一次，持续35天。自首次BLM处理后第17天起，小鼠自发搔抓行为（图3B）及BLM诱导的搔抓行为（图3C）均逐渐增加。腹腔注射组胺受体阻断剂比拉斯汀（5 mg/kg，图3D）及铃蟾肽受体拮抗剂PD176252（5 mg/kg，图3E）可减少搔抓行为，提示组胺能与非组胺能机制共存于成纤维细胞相关慢性痒中。
H&E染色显示BLM处理后皮肤厚度显著增加（图3F、3G）。免疫染色（图3F、3H）及免疫印迹（图3I、3J）分析证实，BLM诱导的纤维化皮肤中PDGFRα、VIM及α-SMA表达升高。qPCR结果显示BLM处理皮肤中FGF2及FGFR1基因表达上调（图3K）。外源性FGF2（5 μg/20 μL）局部给药可显著增强BLM诱导的搔抓行为（图3L）。药理学结果显示，FGFR抑制剂PD173074（1 mg/kg，图3M）及Alofanib（10 mg/kg，图3N）可逆转BLM诱导的瘙痒。上述结果表明，皮肤中FGF2/FGFR1信号参与了成纤维细胞相关慢性痒。
接下来，作者还发现ETV1功能在成纤维细胞活化过程中受PARP1协调，且ETV1在成纤维细胞活化期间调控CXCL1基因表达。那么，此信号通路是否与痒觉有关呢？
笔者注：FGF2/FGFR1信号是一条在真皮成纤维细胞中调控痒觉的关键分子通路。FGF2作为配体，优先结合并激活受体FGFR1，进而启动下游信号级联反应。在急性切口痒模型中，皮肤损伤后FGF2与FGFR1表达升高，抑制该通路可减轻瘙痒；在博来霉素诱导的慢性痒模型中，FGF2/FGFR1同样上调，外源性FGF2可加重瘙痒而FGFR抑制剂则能缓解瘙痒。该信号通路通过调控成纤维细胞活化参与痒觉的发生与维持。
图3 FGF2/FGFR1信号参与成纤维细胞相关慢性痒
ETV1–CXCL1信号参与成纤维细胞相关痒觉
为阐明ETV1–CXCL1信号在体内的作用，作者系统检测了该信号分子在成纤维细胞相关痒模型中的表达及功能。免疫组化结果显示，皮肤切口后6小时及第1天，真皮中ETV1与CXCL1显著上调（图4A–D），且两者均与PDGFRα共表达（图4A、4C及补图S4A）。免疫印迹（图4E、4F）及qPCR（图4G）证实了其蛋白及基因水平均有显著升高。ETV1阻断剂BRD32048及CXCL1受体拮抗剂AZD5069均可减少切口痒行为（图4H、4I）。
他们还发现，博来霉素处理小鼠皮肤中ETV1与CXCL1的蛋白（图4J–M）及mRNA（图4N）亦显著改变，慢性痒可被上述药物抑制（图4O、4P）。在两种模型中，PDGFRα/CXCL1阳性的成纤维细胞均被PGP9.5阳性神经末梢密集支配（图4C、4J），为成纤维细胞相关痒觉提供了神经解剖学基础。
然后，作者在致痒剂模型中检测该信号。皮肤免疫染色结果显示，组胺、氯喹、咪喹莫特及卡泊三醇均可增加CXCL1表达，但仅组胺显著改变PDGFRα及ETV1表达（补图S1）。qPCR证实组胺上调FGF2、FGFR1、ETV1及CXCL1表达，而氯喹无此效应（补图S4B）。药理学数据显示，组胺诱发的痒觉可被FGFR1抑制剂PD173074及ETV1阻断剂BRD32048逆转（补图S4C、S4D），而氯喹诱发的搔抓行为则不受影响（补图S4E、S4F）。
综上所述， FGFR1–ETV1–CXCL1信号在组胺依赖性痒觉及成纤维细胞相关痒觉中至关重要。
图4 ETV1–CXCL1信号参与成纤维细胞相关痒觉
真皮成纤维细胞中ETV1条件性敲除抑制成纤维细胞相关痒觉
为进一步验证转录因子ETV1在成纤维细胞相关痒觉中的功能重要性，作者将PdgfraCreER小鼠与ETV1flox小鼠杂交，构建了ETV1条件性敲除小鼠（图5A、5B）。qPCR检测证实，ETV1 CKO小鼠真皮成纤维细胞培养物中ETV1有效缺失且CXCL1表达下调（图5C）。免疫印迹分析显示，CKO小鼠皮肤组织中ETV1及CXCL1蛋白水平显著降低（图5D、5E）。
皮肤损伤后，与对照同窝小鼠相比，ETV1 CKO小鼠中PDGFRα及CXCL1免疫反应性显著减弱（图5F）。CKO小鼠颊部注射生理盐水不产生痒觉行为（图5G）。值得注意的是，ETV1 CKO小鼠对组胺刺激的搔抓反应减弱（图5H），而氯喹诱导的瘙痒无显著变化（图5I）。更重要的是，ETV1 CKO小鼠中急性切口痒（图5J）及博来霉素诱导的慢性痒（图5K）均被显著抑制。这些发现为真皮成纤维细胞中特异性敲除ETV1可缓解成纤维细胞相关痒觉提供了有力证据。
综上所述，本研究阐明了真皮成纤维细胞中FGFR1–ETV1–CXCL1信号在特定瘙痒亚型发病机制中的关键作用。该信号通路中的核心分子组分——FGFR1、ETV1及CXCL1受体——为病理性痒觉的治疗提供了有前景的靶点（图5L）。
图5 真皮成纤维细胞中ETV1条件性敲除抑制成纤维细胞相关痒觉
本文的局限性
本篇文章十分精彩，但并非完美无瑕：
1、模型方面， 研究主要采用小鼠急性切口痒模型及博来霉素诱导的慢性痒模型，这两种模型与人类复杂的慢性瘙痒疾病（如特应性皮炎、结节性痒疹）存在较大差距。
2、细胞与分子机制方面，真皮成纤维细胞存在多种亚群，研究未解析不同亚群在痒觉调控中的差异性功能。同时，研究仅证实ETV1直接调控CXCL1，但未通过转录组学全面筛查ETV1的其他下游靶基因。此外，PARP1调控ETV1核转位的具体分子机制（如是否通过ADP-核糖基化修饰）尚未深入阐明。
3、功能验证方面，ETV1条件性敲除小鼠使用PDGFRα作为驱动子，但该标志物并非成纤维细胞绝对特异，可能存在脱靶效应。此外，研究仅进行了功能缺失实验，未开展成纤维细胞中ETV1过表达是否足以诱发瘙痒的功能获得性验证。
总结
成纤维细胞是一类异质性的间充质细胞群体，在组织稳态维持及病理反应中发挥重要作用。然而，成纤维细胞可塑性对躯体感觉功能障碍（尤其是病理性瘙痒）的机制性贡献仍知之甚少。
为此，本篇文章通过急性切口及慢性博来霉素处理建立了成纤维细胞相关痒模型。在PdgfraCreER小鼠中，利用Gq偶联DREADDs化学遗传学激活真皮成纤维细胞可诱发搔抓行为，而Gi偶联DREADDs抑制则减轻成纤维细胞相关痒觉。整合体外与体内实验证据，本研究首次确立了以FGFR1、转录因子ETV1及趋化因子CXCL1为核心信号轴的在成纤维细胞相关痒觉中的致病作用。此外，真皮成纤维细胞活化过程中ETV1的核转位受PARP1酶协调。最后，在PdgfraCreER;ETV1flox/flox条件性敲除小鼠中证实了该信号轴在成纤维细胞相关痒觉中的必要性。
综上，真皮成纤维细胞中的FGFR1–ETV1–CXCL1信号轴作为关键的痒觉调控通路，建立了连接成纤维细胞动力学与躯体感觉障碍的概念框架，意义重大！
参考文献
Zhong ZJ, Wei N, Li DJ, Shan TT, Song YL, Wang XL, Zhao SJ, Liu YP, Chen XF, Wang H, Yu YQ. FGFR1-ETV1-CXCL1 signaling in dermal fibroblast orchestrates fibroblast-associated itch. Proc Natl Acad Sci U S A. 2026 May 26;123(21):e2536661123. doi: 10.1073/pnas.2536661123. Epub 2026 May 20. PMID: 42160345; PMCID: PMC13213945.
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