作者：seacat
最近的ASCO 2026大会上香港中文大学的莫树锦教授口头报告了CROWN 研究的7年随访数据，这是第三代ALK靶向药洛拉替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌的III期研究。
CROWN研究的7年随访数据显示，洛拉替尼一线治疗的中位无进展生存期（PFS）在7年时仍未达到，即超过一半的患者在服用洛拉替尼7年后仍未耐药进展。
洛拉替尼有很强的预防脑转移进展效果，92%的患者7年颅内无进展，此外因不良反应减少洛拉替尼剂量的患者的疗效并无明显削弱。当然洛拉替尼也会耐药，那么第四代ALK靶向药能否克服耐药呢？ASCO大会也报道了第四代ALK靶向药NVL-655的最新数据。
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洛拉替尼7年无进展生存率55%
CROWN研究纳入初治晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者，按1:1随机分配至洛拉替尼组（100mg，每日一次，n=149）或克唑替尼组（250mg，每日两次，n=147）。
随访时长数据显示，洛拉替尼组中位PFS随访时间为83.0个月，克唑替尼组为77.2个月。洛拉替尼组中位PFS仍未达到（95%CI：68.5–不可评估），克唑替尼组中位PFS仅9.1个月（95%CI：7.4–10.9），洛拉替尼组疾病进展风险大幅降低，风险比（HR）低至0.19（95%CI：0.13–0.26），即疾病进展或死亡风险降低81%。
洛拉替尼组7年PFS率达55%（95%CI：46–63），而克唑替尼组仅为3%（95%CI：1–8）。亚组分析显示，所有预设亚组患者均可从洛拉替尼治疗中获得一致的PFS获益。
图一 CRWON研究PFS曲线，蓝色为洛拉替尼组，红色为克唑替尼组
值得关注的是，洛拉替尼组治疗24个月未发生PFS事件的患者，7年PFS率高达79%，洛拉替尼治疗的疾病进展事件主要集中在治疗前2年，2年后仅15%患者出现疾病进展，就是说服用洛拉替尼只要挺过2年，大概率能有效7年以上。
图片来源：包图网
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洛拉替尼长效防脑转
洛拉替尼组中位颅内进展时间尚未达到，克唑替尼组仅为16.4个月，洛拉替尼组颅内进展风险降低94% （HR 0.06），洛拉替尼组在治疗30个月后未出现任何新增颅内进展事件，7年时颅内无进展率高达92%。在基线存在脑转移的患者中，7年颅内无进展率仍高达83%。
图二 CRWON研究颅内进展时间曲线，蓝色为洛拉替尼组，红色为克唑替尼组
图三 CROWN研究颅内进展时间曲线，左为基线存在脑转移患者，右为基线无脑转移患者，蓝色为洛拉替尼组，红色为克唑替尼组
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洛拉替尼停药全部发生在前26个月，减量不影响疗效
7年随访安全性数据与5年随访结果保持一致，未出现新增、非预期的不良事件。洛拉替尼组全因3/4级不良事件发生率为77%，克唑替尼组为57%。两组治疗相关不良事件（TRAEs）导致的永久停药比例相近，洛拉替尼组为5%，克唑替尼组为6%。
且洛拉替尼组所有因TRAEs导致的永久停药事件均发生在治疗前26个月，后续超长随访期间无新增治疗相关停药案例。
图四 CROWN研究不良事件汇总
值得注意的是，洛拉替尼组用药26周内发生剂量减少的患者，PFS和颅内进展时间与未减量的患者相比，无明显差异。提示当患者不耐受洛拉替尼的不良反应时，不需要担心减少剂量会影响疗效。
图五CROWN研究中洛拉替尼组减量和不减量患者PFS和颅内进展时间比较
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NVL-655治疗洛拉替尼耐药客观缓解率26%
NVL-655（Neladalkib）是在研的第四代ALK靶向药，目前已获美国FDA授予优先评审资格，适应症为TKI经治的ALK阳性非小细胞肺癌。
ASCO 2026大会报告了 NVL-655的注册性I/II期研究ALKOVE-1数据更新。
研究中有253例疗效可评估的TKI经治患者，先前接受的ALK TKI中位数为3种，51% 的患者既往接受过化疗。78%的患者接受过≥2种 ALK TKI治疗，其中91%接受过洛拉替尼治疗。19% 的患者存在单一或复合 ALK G1202R 耐药突变，40%的患者存在脑转移。
在未经洛拉替尼治疗的TKI经治患者中，NVL-655的客观缓解率（ORR）为46%，5%的患者完全缓解，不论是否存在ALK耐药突变均有缓解病例。
而在洛拉替尼经治患者中，NVL-655的ORR为26%，2%的患者完全缓解。
图六 ALKOVE-1研究中ALK TKI经治患者的肿瘤缓解情况
疗效持久性方面，未经洛拉替尼治疗的TKI经治患者中，中位缓解持续时间（DOR）未达到，60%的ORR 患者缓解持续时间≥18个月，中位PFS为14.5个月，40%的患者PFS≥18个月。
而在洛拉替尼经治患者中，中位DOR为17.6个月，47%的ORR患者DOR≥18个月，中位PFS为4.6个月，22%的患者PFS≥18个月。
这个数据提示洛拉替尼耐药的患者接受NVL-655治疗的ORR不算很高，不过如果达到部分缓解，肿瘤显著缩小，那么NVL-655的疗效维持的时间也比较长。
图七 ALKOVE-1研究中ALK TKI经治患者的DOR数据
图八 ALKOVE-1研究中ALK TKI经治患者的PFS数据
颅内疗效方面和全身疗效相似，未接受过洛拉替尼的患者疗效更好。具体来说未接受过洛拉替尼治疗的TKI经治患者的颅内ORR为63%，92% 的患者颅内DOR≥18个月。
而在洛拉替尼经治患者中，颅内ORR为21%，55%的患者颅内DOR≥18个月。
图九 ALKOVE-1研究中ALK TKI经治患者的颅内疗效
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NVL-655治疗初治ALK阳性患者缓解率86%
ASCO大会上也报告了NVL-655治疗初治ALK阳性患者的初步数据，在未经治疗的患者中NVL-655的ORR为86%，9%的患者完全缓解。91%的ORR患者缓解持续时间≥12个月。
颅内疗效方面，初治患者的颅内ORR为78%，44%的患者颅内完全缓解。目前尚未有颅内缓解的初治患者出现颅内进展。
图十 ALKOVE-1研究中ALK TKI初治患者的疗效
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NVL-655不良反应以转氨酶升高为主
NVL-655的不良反应主要是转氨酶升高，也是导致停药的主要不良反应。总体停药率较低，为5%。中枢神经系统不良反应较少。
图十一ALKOVE-1研究中安全性汇总
NVL-655作为第四代ALK靶向药，可以有效治疗ALK TKI耐药患者，但对洛拉替尼耐药患者缓解率不是特别高，这可能与洛拉替尼耐药后ALK耐药突变发生几率较低有关，不过只要有效，NVL-655的疗效持续时间还是比较长。
而在初治患者中，NVL-655展现很高的缓解率，当然疗效持续时间能否像洛拉替尼一样超长则有待观察，不过NVL-655的确实现了减少中枢神经毒性的目标。
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第四代TKI之后是蛋白降解剂？
ALK TKI终究会耐药，耐药的原因之一是ALK基因二次突变导致ALK蛋白酪氨酸激酶结构域发生改变，这些改变导致原来的TKI无法和ALK蛋白结合，进而丧失抑制ALK蛋白的作用。
蛋白降解剂和TKI不同，它并不与ALK酪氨酸激酶结构域结合，它粘上ALK蛋白后会使其降解，因此无论ALK基因怎么突变去改变酪氨酸激酶结构都不影响蛋白降解剂发挥作用，因此ALK蛋白降解剂有望克服ALK TKI耐药。
但话又说回来，洛拉替尼耐药的原因并不只有ALK 基因二次突变，甚至说ALK基因二次突变都不是洛拉替尼耐药的主要原因，其中旁路突变，如MET改变就占19.4%，这些旁路突变就不是ALK蛋白降解剂单药能解决的。
此外还有41.7%的洛拉替尼耐药患者没有明确的耐药基因改变，但大部分依然保留了ALK融合蛋白，那对于这类患者ALK蛋白降解剂是否有效呢？目前没有明确的答案。
现在进度最快的ALK蛋白降解剂是TRI-611，已经开始了临床试验招募，效果如何，拭目以待。
图十二 ALK TKI耐药机制
参考文献
1、J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 8502)
2、J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 8503)
3、S. Waliany, A. Do, J. Peterson, J. Liang, J.F. Gainor, J.J. Lin. MA02.01Contemporary Landscape of Acquired Resistance to Next-Generation ALK Inhibitors: Paired Pre-/Post-Treatment Biopsy Analysis. Presentde at WCLC 2025.
4、https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-fast-track-status-to-alk-degrading-molecular-glue-tri-611
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