当地时间 2026 年 5 月 31 日,美国芝加哥,第 62 届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会全体大会现场。当 Revolution Medicines 的研究者公布 RAS 抑制剂 daraxonrasib 治疗转移性胰腺癌的 3 期临床数据时,全场数千名全球顶尖肿瘤学家集体起立,掌声持续近一分钟。

这不是普通的学术认可。掌声的背后,是人类对 “癌中之王” 胰腺癌长达数十年的攻坚,是对曾被宣判 “不可成药” 的 KRAS 靶点的终极突破。本届 ASCO 全体大会的五项重磅研究,从 RAS 靶向到免疫双抗,从早期辅助到罕见肿瘤,清晰勾勒出全球癌症治疗的下一个十年方向。

40 年攻坚:“癌中之王” 终于等来破局者

胰腺癌被称为 “癌中之王” 绝非虚言。超过 90% 的胰腺癌为胰腺导管腺癌(PDAC),其早期症状隐匿,约 80% 的患者确诊时已发生远处转移,转移性患者的 5 年相对生存率仅为 3%。

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中国是全球胰腺癌负担最重的国家之一。2022 年我国胰腺癌新发病例达 11.9 万例,死亡 10.6 万例,分别占全球总数的 23.3% 和 22.7%。随着代谢性疾病发病率上升,预计到 2050 年,我国胰腺癌发病数将突破 21.6 万例。

更令人绝望的是治疗瓶颈。长期以来,转移性胰腺癌的治疗以化疗为主,二线化疗的中位无进展生存期(PFS)仅 3-4 个月,中位总生存期(OS)不足 7 个月。尽管已有 PARP 抑制剂等精准药物,但仅能覆盖 BRCA 突变等不足 10% 的罕见亚型,绝大多数患者仍在承受化疗的毒副作用与有限的生存获益。

而这一切困境的核心,正是 KRAS 靶点。超过 90% 的胰腺癌携带 KRAS 突变,其中 80%-90% 为 G12 亚型。突变的 KRAS 蛋白会像卡死的开关一样,持续发送细胞增殖信号,驱动肿瘤生长与转移。但由于 KRAS 蛋白表面光滑、缺乏药物结合的 “口袋”,过去 40 年里,它一直被肿瘤学界视为 “不可成药” 的代名词。

daraxonrasib:“分子胶水” 锁死 RAS,生存期翻倍改写历史

daraxonrasib 的出现,彻底打破了这一僵局。作为一款口服 RAS (ON) 多选择性非共价抑制剂,它采用了革命性的 “分子胶水” 作用机制:药物先进入细胞与亲环蛋白 A(CypA)结合形成二元复合物,再特异性识别并结合处于活性状态的 RAS 蛋白,形成稳定的三元复合物,彻底阻断下游致癌信号传导。

这种机制的最大优势在于广谱性。不同于既往仅针对 KRAS G12C 单一突变的抑制剂,daraxonrasib 能覆盖 KRAS/NRAS/HRAS 野生型以及 G12/G13/Q61 所有突变亚型,几乎囊括了所有 RAS 驱动的肿瘤类型。

在本届 ASCO 公布的 RASolute 303 国际多中心 3 期临床试验中,这一机制转化为了震撼的临床数据。研究纳入 500 名既往接受过一线化疗的转移性胰腺癌患者,按 1:1 随机分配至 daraxonrasib 组或标准化疗组,其中约 90% 的患者携带 RAS G12 突变。

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核心疗效数据

  • 意向治疗(ITT)人群中位 OS:13.2 个月 vs 6.7 个月,死亡风险降低 60%

  • 中位 PFS:7.2 个月 vs 3.6 个月,疾病进展风险降低 50%

  • 客观缓解率(ORR):31.6% vs 11.2%

  • RAS G12 突变亚组的获益与总人群完全一致

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更难得的是安全性优势。daraxonrasib 组≥3 级治疗相关不良事件发生率为43.6%,显著低于化疗组的 57.5%;因不良反应停药的比例仅为1.2%,远低于化疗组的 11.2%。最常见的不良反应为轻度皮疹和胃肠道反应,多数可通过剂量调整和局部治疗控制。

“这是胰腺癌历史上真正意义上第一个取得总生存阳性获益的靶向药物。” 北京大学肿瘤医院消化道肿瘤内科主任医师周军教授评价道,“它有望将转移性胰腺癌全人群的总生存期提升至 16-18 个月,‘癌中之王’的帽子很可能就此摘掉。”

目前,daraxonrasib 已获得美国 FDA 突破性疗法认定和优先审评凭证,4 项全球注册性 3 期临床试验正在同步推进,包括一线治疗转移性胰腺癌、术后辅助治疗以及非小细胞肺癌等其他 RAS 驱动肿瘤。

不止胰腺癌:五大重磅研究揭示四大创新趋势

daraxonrasib 只是本届 ASCO 全体大会的亮点之一。另外四项研究分别聚焦免疫双抗、早期辅助治疗、围手术期治疗和罕见肿瘤,共同勾勒出癌症创新的四大核心趋势。

1. 免疫治疗进入 “双抗精细化设计” 时代

康方生物与 Summit Therapeutics联合开发的 PD-1/VEGF 双特异性抗体 ivonescimab,在 HARMONi-6 3 期试验中刷新了一线鳞状非小细胞肺癌的生存纪录。

与替雷利珠单抗联合化疗相比,ivonescimab 联合化疗将患者的 24 个月总生存率从 48.6% 提升至64.7%,且在 PD-L1 阴性和阳性所有亚组中均显示出一致获益。这一结果证明,通过分子设计整合免疫检查点抑制与抗血管生成机制,将成为新一代免疫组合疗法的核心方向。

2. 精准治疗向早期癌症全面延伸

礼来的 RET 抑制剂 Retevmo(selpercatinib)在 LIBRETTO-432 研究中,首次证明了精准靶向药在早期肺癌辅助治疗中的价值。

针对 II-IIIA 期 RET 融合阳性非小细胞肺癌患者,selpercatinib 辅助治疗将 24 个月无事件生存率(EFS)从安慰剂组的 61% 提升至92%,疾病复发或死亡风险降低 83%。这一研究强烈提示:分子检测不应只属于晚期癌症患者,早期患者同样需要通过分子分型获得治愈机会。

3. 围手术期治疗重塑实体瘤诊疗范式

强生的雄激素受体抑制剂 Erleada(apalutamide)通过 PROTEUS 研究,为高危前列腺癌建立了全新的围手术期治疗标准。

在根治性前列腺切除术前后使用 apalutamide 联合雄激素剥夺治疗,可将患者的病理学完全缓解 / 最小残留病灶(pCR/MRD)率从 1.0% 提升至 8.9%,转移或死亡风险降低 20%,5 年无转移生存率达到 78.2%。这标志着高危前列腺癌的治疗正从 “先手术、复发后再补救”,转向 “早期整合全身治疗与局部治疗” 的新阶段。

4. 成熟靶点挖掘罕见肿瘤新价值

礼来的 CDK4/6 抑制剂 abemaciclib 在 SARC041 研究中,成为首个在晚期去分化脂肪肉瘤中取得 3 期阳性结果的靶向药物。

针对 CDK4 扩增的晚期去分化脂肪肉瘤患者,abemaciclib 将中位 PFS 从安慰剂组的 1.5 个月大幅延长至9.7 个月,疾病进展或死亡风险降低 62%。这一突破证明,即使是已经上市多年的成熟靶点,通过精准的分子分型匹配,仍能在罕见肿瘤中释放巨大的临床价值。

结语:掌声背后,是癌症治疗的全新起点

ASCO 全体大会的掌声,不仅属于 daraxonrasib,更属于所有为癌症治疗奋斗的研究者、医生和患者。从攻克 “不可成药” 靶点到拓展治疗边界,从晚期姑息到早期治愈,从单药治疗到精细组合,本届 ASCO 的五项研究清晰地告诉我们:癌症创新正在走向更难的靶点、更早的治疗阶段、更精细的分子设计和更精准的获益人群。

当然,我们仍需保持理性。daraxonrasib 并非胰腺癌的 “治愈神药”,其胃肠道反应和骨髓抑制的管理、联合用药的剂量探索、耐药机制的破解,仍是未来需要解决的问题。但不可否认的是,它为无数绝望的患者打开了一扇新的大门。

随着一体化 CRDMO 平台的不断成熟,科学发现向临床转化的速度正在加快。我们有理由相信,在不远的将来,会有更多像 daraxonrasib 这样的突破性疗法涌现,让 “将癌症变为慢性病” 的目标,一步步成为现实。

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