7 月 10 日，据外媒报道，美国 FDA 决定再次推迟批准卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（以下简称「双艾」组合）用于肝细胞癌一线治疗的上市申请，原因是恒瑞运营的工厂存在生产缺陷。这已是「双艾」组合第三次被 FDA 延迟批准。
截图来源：KoreaBiomed
卡瑞利珠单抗是恒瑞自主研发的一款人源化 PD-1 单抗，目前已在中国获批多个适应症，涵盖肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌、宫颈癌等瘤种。阿帕替尼是恒瑞开发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，目前已在中国获批用于治疗胃癌、肝细胞癌、乳腺癌领域的多个适应症。
在国内，「双艾」组合于 2023 年获得 NMPA 批准上市，用于晚期肝细胞癌一线治疗。2023 年 10 月，恒瑞将「双艾」组合用于治疗肝细胞癌在除大中华区和韩国以外全球其它地区的开发及商业化独家权利许可给了 HLB 子公司 Elevar。
「双艾」组合在国内的获批和在美国的申报上市是基于一项国际多中心 III 期临床研究（CARES-310 研究）的积极结果。该研究旨在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼vs索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者有效性和安全性的。研究的主要终点是由独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究结果显示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌具有显著的生存获益和可耐受的安全性，中位 PFS 为 5.6 个月，中位 OS 达到 22.1 个月。2025 年 9 月《柳叶刀·肿瘤》期刊发表的最终生存分析结果显示，患者 OS 延长至 23.8 个月。
据报道， Elevar 公司在周四收到了 FDA 关于「双艾」组合 NDA 申请的完整回复函（CRL）。据该公司称，FDA 并未对该疗法的临床疗效或安全性提出质疑，也未要求进行额外的临床试验。
FDA 指出，在对申请中列出的恒瑞位于中国的一家生产工厂进行例行现行药品生产质量管理规范（cGMP）检查时，发现了一些问题。该工厂在 4 月份的检查后收到了 FDA 的 483 表格，当 FDA 检查员发现可能违反生产和质量要求的情况时，就会签发 483 表格。
FDA 指出，这些意见可能并非专门针对「双艾」组合的申请。不过，FDA 表示，在相关设施解决缺陷并证明符合 cGMP 标准之前，该新药上市申请无法获得批准。FDA 还可能在缺陷解决后进行上市前检查（PAI）。在药物获批之前，相关设施需要在 cGMP 审查和任何额外的 PAI 中均取得令人满意的结果。
值得注意的是，这已是「双艾」组合第三次收到 FDA 的完整回复函（CRL），原因都指向了生产问题，并不涉及疗效问题。
值得注意的是，在 FDA 拒批的新药中，生产问题已成为一种普遍的现象。据不完全统计，在 2025 年被 FDA 拒绝批准的新药中，因生产问题收到 CRL 的药物数量占比超过了三分之一。由此可见，企业在开发药物的过程中，在聚焦产品疗效的同时，也要多重视生产问题，只有两方面都没问题，才能提高在 FDA 审批中的成功率。
来源： Insight 数据库
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