FDA三拒恒瑞医药“双艾疗法”，问题出在工厂|fda|创新药|单抗|张连山|恒瑞医药|欧洲肿瘤内科学会|治疗

经济观察报记者刘晓诺

恒瑞医药（600276.SH/01276.HK）寄予厚望的“双艾疗法”，第三次出海受阻。

7月10日，恒瑞医药公告，近日收到美国食品药品监督管理局（FDA）的完整回复信（CRL）。根据FDA官网解释，CRL意味着审查周期已结束，但该申请尚未达到批准标准。

与前两次相同，本次CRL仍针对“双艾疗法”，即卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片治疗肝细胞癌。2023年1月，该疗法已在中国获批，因两款药物商品名首字都为“艾”，被称为“双艾疗法”，曾被视为恒瑞医药自主出海的代表。

卡瑞利珠单抗即恒瑞医药自研的PD-1单抗，2021年被FDA授予孤儿药认定。同年，恒瑞医药董事张连山曾说，它可能成为该公司首个海外上市的新分子产品。

据恒瑞医药本次公告，2026年4月，该公司阿帕替尼相关生产场地接受了FDA的现行药品生产质量管理规范（cGMP）检查，本次CRL即与这次检查观察项有关。

恒瑞医药表示，已详细评估监管机构提出的反馈意见，并着手制定相应的改进措施。此次CRL未涉及产品临床研究数据、安全性及有效性方面的问题，后续将积极与FDA及美国合作伙伴Elevar Therapeutics（下称Elevar）进行密切沟通，以明确后续的申报计划。本次申报涉及的相关场地在2025年通过了欧盟的检查。

Elevar原本就持有阿帕替尼在中韩以外地区的权益。2023年7月，FDA首次受理“双艾疗法”的上市申请，同年10月，恒瑞医药与Elevar达成合作，授予其“双艾疗法”该项肝癌适应症的全球独家权益（除大中华区和韩国外）。

Elevar现为韩国公司HLB的子公司。据Businesskorea等多家韩媒报道，一名HLB负责人解释称，本次CRL依据的检查，是针对恒瑞医药生产场地开展的常规cGMP检查，而非为审评审批所实施的上市前批准检查（PAI），HLB和Elevar事先并未获知相关检查的进展。

HLB负责人亦表示，自2018年以来，这是恒瑞医药该生产场地首次接受FDA检查。在此前的5次FDA常规检查中，该场地4次被评定为“无需采取行动”（NAI），1次被评定为“建议自愿采取行动”（VAI）。

目前，FDA尚未披露本次CRL及相关的现场观察报告（483文件）。前两次CRL分别发生于2024年5月和2025年3月，原因都包括卡瑞利珠单抗的生产场地存在GMP检查缺陷。FDA还在函中表示，阿帕替尼的安全性和有效性只在与卡瑞利珠单抗联合使用时成立；在卡瑞利珠单抗获得批准行动前，不会批准阿帕替尼。

前两次，恒瑞医药均整改后重新提交了申请材料。但阿帕替尼的生产场地问题又一次阻碍了“双艾疗法”海外上市。目前，恒瑞医药还没有自主研发的创新药获FDA批准上市。

据恒瑞医药公告，临床研究最终分析结果显示，“双艾疗法”治疗组的中位总生存期达到23.8个月，在获批的不可切除或转移性肝细胞癌治疗方案中，成为迄今为止获得最长中位总生存期研究数据的治疗方案。

（作者刘晓诺）

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