Autophagy | 刘太平/徐文岳团队揭示疟原虫感染抑制DC功能新机制|免疫|刘太平|徐文岳|抗原|特异性|疟原虫

疟疾仍是全球重点防控的重大传染病。在青蒿素应用与蚊媒防控等综合措施下，近二十年全球疟疾疫情有所缓解，但近年发病态势依旧严峻。据《World Malaria Report 2025》显示，2024 年全球疟疾病例达 2.82 亿，死亡人数超 61 万，现有防控策略已遇瓶颈，迫切需要开发新的防治策略。

疫苗是防控疟疾最经济、有效的手段之一。红内期是疟疾患者发病和死亡的时期，而T细胞是控制红内期疟原虫感染的关键效应细胞。早在二十多年前，研究就已证实疟原虫感染能够显著抑制树突状细胞（DC）活化CD4+ T细胞，但其背后的分子机制仍然不清楚，严重制约了高效疟疾疫苗的成功研制。

围绕这一关键科学问题，近日，陆军军医大学基础医学院刘太平副教授和徐文岳教授团队在Autophagy期刊上在线发表了题为ATG5 in DCs attenuates anti-malarial cellular immune responses through interfering with TLR2-mediated CD209A/DC-SIGN expression 的研究论文。该研究揭示了疟原虫可以通过诱导DC高表达自噬蛋白ATG5，阻断吞噬受体DC-SIGN介导的抗原吞噬和提呈，抑制疟原虫特异性CD4⁺/CD8⁺ T细胞的免疫功能，最终实现免疫逃逸。该研究成果为解析疟原虫免疫逃逸机制、开发高效疟疾疫苗提供了全新理论依据。

研究团队首先通过转录组测序及 qPCR证实，疟原虫感染可显著上调 DC自噬相关蛋白 ATG5 的表达；同时自噬标志物 LC3-II 水平同步升高，明确疟原虫感染能够诱导 DC 发生自噬。为区分经典自噬、LAP（LC3 相关吞噬）与 ATG5 蛋白的独立作用，团队构建了三种 DC 条件性敲除小鼠模型开展感染实验。结果显示：DC缺失 LAP不影响宿主抗疟能力；DC缺失经典自噬会促进疟原虫增殖，符合 “自噬发挥抗病原体作用” 的传统认知。令人意外的是，DC 特异性缺失 ATG5 后，小鼠的抗疟能力反而显著增强。这一现象提示：疟原虫诱导表达的 ATG5，可以不依赖自噬的方式抑制宿主抗疟免疫。

随后，团队利用流式细胞术、抗体中和与细胞过继转移实验探究具体机制。结果表明，DC 缺失 ATG5 后，疟原虫特异性 CD4+ Th1 细胞与 CD8+ T 细胞功能显著增强。进一步研究发现，CD4⁺ T 细胞可正向调控 CD8⁺ T 细胞活性，后者通过杀伤疟原虫感染的网织红细胞，直接发挥抗疟效应。

DC活化T细胞依赖于三条核心信号通路：抗原提呈信号（MHC-抗原肽）、共刺激信号（CD80/CD86/CD40）和炎症因子信号。研究团队通过流式检测系统解析了DC缺失ATG5对这三条信号通路的影响。结果显示：ATG5 缺失并不影响 DC共刺激分子、炎症因子以及 MHC-I 分子的表达，但能显著上调 MHC-II 分子水平，说明 ATG5 主要通过干扰抗原提呈环节，阻碍 CD4⁺ T 细胞活化。为深挖上游调控机制，团队利用单细胞转录组测序联合流式检测筛选关键分子，发现 DC 缺失 ATG5显著上调吞噬功能相关基因，其中吞噬受体CD209A/DC-SIGN的表达变化最为突出。为了验证DC-SIGN的核心作用，研究人员进一步构建 ATG5、DC-SIGN 双基因 DC 条件性敲除小鼠模型。动物实验证实，相较于单独敲除 ATG5 的小鼠，双敲小鼠体内原虫血症明显回升，CD4⁺/CD8⁺ T 细胞免疫功能也同步回落。体外细胞共培养实验也验证：DC-SIGN 负责识别、吞噬感染疟原虫的红细胞（pRBCs），并完成抗原递呈，以此启动特异性 CD4⁺ T 细胞应答；甘露聚糖干预可有效阻断这一吞噬过程。

TLR2 是 DC 识别红内期疟原虫的核心模式识别受体。为阐明ATG5调控DC-SIGN表达的分子机制，研究团队构建了DC条件性缺失TLR2小鼠疟原虫感染模型。结果显示：DC缺失TLR2导致感染小鼠原虫血症显著升高，同时DC-SIGN表达降低。课题组最后利用TLR2刺激剂和化学抑制剂与DC共培养实验，结合流式检测和Western blot，最终证实：ATG5通过抑制TLR2信号通路下游NF-κB和p38活化，负向调控DC-SIGN表达，阻断DC对pRBCs吞噬和抗原提呈，最终抑制宿主抗疟免疫应答。

综上所述，该研究完整揭示了一条全新的疟原虫免疫逃逸通路：疟原虫感染诱导 DC 高表达 ATG5，通过抑制 TLR2-NF-κB/p38 信号轴，下调 DC-SIGN 表达，阻断pRBCs吞噬与抗原递呈，最终抑制 CD4⁺/CD8⁺ T 细胞的抗疟应答，从而实现其在宿主体内的免疫逃逸。该研究不仅揭示疟原虫感染抑制DC功能新机制，也为高效疟疾疫苗设计与免疫干预策略开发，提供了新思路与新方向。