T细胞耗竭是实体瘤免疫治疗面临的核心障碍之一。肿瘤微环境中，CD8+ T细胞在持续抗原刺激下逐渐丧失效应功能，高表达包括LAG3在内的多个抑制性受体，导致免疫检查点阻断疗法响应率受限。尽管抗PD-1/抗LAG3联合疗法已在部分肿瘤中取得临床突破，但仍有大量患者因T细胞耗竭状态不可逆或代偿性抑制通路激活而产生耐药。如何精准激活耗竭T细胞、逆转其功能障碍，是该领域长期未解的关键科学问题。
近日，昌平实验室傅阳心教授和任振华研究员团队在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为Targeting tumor-specific T cells with LAG3-directed interleukin-2 prevents T-cell exhaustion and reinvigorates antitumor immunity的研究论文。该研究设计了一种靶向LAG3的低亲和力IL-2融合蛋白（LAG3-LaIL2），能够将IL-2信号精准递送至肿瘤内LAG3+CD8+T细胞，在恢复其效应功能的同时阻止终末耗竭分化，并在多种肿瘤模型中实现了显著的抗肿瘤效果，且未引起系统性毒性。LAG3-LaIL2不仅能够控制原发灶肿瘤，也能够控制远端肿瘤和防止肿瘤复发。
首先，研究团队首先在MC38结肠癌模型中分析了肿瘤特异性CD8+ T细胞的空间分布。结果显示，绝大多数肿瘤特异性CD8+ T细胞富集于肿瘤微环境，且高表达LAG3。随着肿瘤进展，LAG3+CD8+ T细胞中IL-2受体亚基（CD25、CD122）及STAT5a的表达显著下调，提示其IL-2信号通路存在严重缺陷。这一发现提出了一个关键问题：外源性补充IL-2是否能够逆转LAG3+耗竭T细胞的功能障碍？然而，传统IL-2治疗面临两大瓶颈：一方面，IL-2优先扩增Treg，反而抑制抗肿瘤免疫；另一方面，高剂量IL-2可诱发严重系统毒性。因此，如何实现IL-2向肿瘤内耗竭CD8+ T细胞的精准递送成为关键问题。
接着，研究团队构建了LAG3-LaIL2融合蛋白。其中，LaIL2对IL-2Rα和IL-2Rβ的亲和力显著降低，从而减少对Treg和外围CD8+ T的非特异性激活。实验表明，LAG3-LaIL2优先结合肿瘤内的LAG3+CD8+ T细胞，对外周LAG3阴性CD8+ T细胞及Treg几乎无结合。这种“顺式递送”机制使LAG3阻断与IL-2信号激活在同一细胞内协同发挥作用。
为阐明LAG3-LaIL2的作用机制，研究团队对治疗后肿瘤浸润CD3+ T细胞进行单细胞转录组测序，鉴定出前耗竭（Tex-pre）、中间效应耗竭（Tex-int）和终末耗竭（Tex-term）三个CD8+ T细胞亚群。LAG3-lnFc-LaIL2单药治疗显著扩增Tex-pre和Tex-int群体，同时减少Tex-term比例，促进Tex-pre向Tex-int转化并阻断终末分化。机制上，LAG3-LaIL2恢复IL2R-JAK3-STAT5信号轴活性，上调CD122表达形成正向反馈环路，并降低TOX高表达细胞比例，从而逆转T细胞耗竭、增强肿瘤特异性CD8+ T细胞的杀伤功能。
体内模型显示，LAG3-InFc-LaIL2在MC38结直肠癌、CT26肠癌及B16F10黑色素瘤三种实体瘤模型中均表现出显著的抗肿瘤活性，且外周毒性较低。尤为关键的是，在人外周血单个核细胞（PBMC）重建的NSG人源化胰腺癌（CFPAC1）模型中，LAG3-InFc-LaIL2可实现人源胰腺肿瘤的完全清除，充分验证了其在人源免疫系统中的临床转化潜力。细胞清除实验进一步明确，该药物的抗肿瘤疗效严格依赖于肿瘤内CD8⁺ T细胞，而NK细胞及CD4⁺ Th细胞并非必需效应细胞；同时，靶细胞表面LAG3分子的表达是药物发挥生物学效应的先决条件。
此外，LAG3-LaIL2治疗原发灶肿瘤可产生远隔效应；外周血中检测到肿瘤特异性CD8+ T细胞，提示其从原发灶脱离、进入循环系统并归巢至远端肿瘤。此外，治疗后引流淋巴结中肿瘤特异性CD8+ T细胞显著富集，呈现CD44+CD62L-的效应记忆表型，并同时表达颗粒酶A（GZMA）与CD122，可阻止肿瘤复发，证实其已建立持久的免疫记忆。
综上，该研究利用单细胞组学解析了LAG3-LaIL2重塑CD8+ T细胞耗竭分化轨迹的分子机制，并在多种实体瘤及人源化模型中验证了其广谱抗肿瘤活性与低毒性。研究明确了CD8+ T细胞依赖性与LAG3靶向特异性的核心作用，揭示了局部免疫激活驱动系统性应答及免疫记忆建立的关键路径。该工作为克服T细胞耗竭导致的免疫治疗耐药提供了精准干预新策略，并为免疫检查点靶向的细胞因子工程化设计奠定了重要基础，具有重要的转化意义。
本文的通讯作者是昌平实验室、北京大学肿瘤医院任振华研究员和清华大学、昌平实验室傅阳心教授。昌平实验室博士后于晓虹、廖慧萍博士为论文的共同第一作者。该工作得到实验室其他成员和合作团队的大力支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02667-8
制版人：十一
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