大分子药物做口服制剂很难搞，但患者依从性是决定市场格局的第一生产力！所以难归难，巨头们也在悄咪咪的开始布局了。
先来看几个BD事件。
01
巨头们忍不住出手的原因
之所以愿为口服抗体出手花钱，底层逻辑无外乎有利可图。
即使不是有利可图，兵临城下的商业生命周期防守也是必不可少的。
阿达木单抗、乌司奴单抗，这些个超级印钞机，专利一到期，生物类似药在两年内就能把价格打下来八成以上。
原研药厂绝对不可能乖乖束手就擒的！
改剂型，将注射改为口服，套上505(b)(2)的外壳重新上市。配合成熟的商业化推广，在仿制药企还没反应过来之前，九成以上的患者已经习惯了每天温水送服一颗胶囊。（参考K药静脉改皮下的套路
其次就是口服的强患者依从性是抢占千亿美金自免市场的绝好机会。
自免疾病（如IBD、银屑病）需要长期用药。皮下注射不仅依从性差，还伴随着注射部位红肿和全身免疫抑制的风险。谁能解决口服抗体的递送问题，谁就拿到了下一个十年代谢和自免市场的绝对统治权。
这都不是出手不出手的问题，而是出手的时候要不要下老婆本！
02
口服抗体为什么这么难？
抗体不能口服，基本从小学到大的常识了。
胃酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶、黏液层、上皮紧密连接，这五道关卡足以将99%的抗体在进入血液前消灭掉了。
小肠上皮的紧密连接孔径仅有0.8至1.3纳米。常规的IgG抗体，分子直径约10纳米。 差了整整十倍，肯定挤不过去！
不仅如此，小肠表面还覆盖着一层厚达150微米、带负电荷、且弹性极高的黏液层，抗体被黏在其中根本无法自由扩散。
学术界和制药界过去十几年试图用渗透促进剂（如SNAC）强行拉开细胞间隙，或用纳米载体（PLGA、脂质体）给抗体套上外壳。
但这些手段都不大稳定，个体间PK差异能飙到60%以上！血药浓度忽高忽低，在临床审评时无异于自杀。
所以虽然市场对口服生物药渴望达到了顶点，但过去十年批准的数千种生物制剂实现口服的只有区区约2%，且几乎是分子量极小的短链多肽。
03
物理爆破
老话说，学好数理化，走遍天下都不怕，化学搞不定的，上物理学大招。
既然穿不过，那就直接用针扎孔过去，这绝对是很马斯克的逻辑。
当然这个点子建立在一个常被忽略的生理盲区上，肠道壁上没有痛觉神经纤维。
肠壁对拉伸和压迫敏感，但对锐器的刺入完全无感。
即便在肠壁上扎一针，患者也毫无知觉。这个无痛盲区，是口服机械胶囊立项的底气。
1. RaniPill：不要芯片的机械微针
RaniPill是 作为药械组合的口服平台里进展最快的选手，它的物理机制也是非常简单硬核。
柠檬酸与碳酸氢钠在胶囊内相遇，遇水发泡产生二氧化碳，气体吹胀微型塑料气囊，顺势推动一根由冻干药物制成的微针瞬间弹出，扎入肠壁粘膜。
随后，塑料气囊与胶囊壳随肠蠕动排出，而扎入肠壁的冻干微针在几分钟内溶解，药物直接进入黏膜下层的血管。
在I期临床中，基于该平台的口服乌司奴单抗（RT-111）的系统生物利用度达到了惊人的81%，血药浓度达峰时间仅需3天，相比下皮下注射则需要10天，这个数据夯爆了。
皮下注射大分子无法直接穿透毛细血管壁，必须走缓慢的淋巴系统循环；而RaniPill直接把微针插进了血流极快的肠黏膜下层，药物直入门静脉，几乎跑出了静脉注射的效率。
基于这个牛哄哄的表现，中外制药非常欣赏，近期也跟其合作了一个罕见病的项目。
2. OSPRAE：拿掉所有活动零件
RaniPill的机械结构虽精妙，但多联件装配在放大生产时非常难搞定。为此，乔治亚理工学院的OSPRAE系统走了另一个路子，完全取消活动零件。
它的核心是一个由弹性薄膜密封的高压腔。
原理同样利用泡腾反应，在腔内积聚100170 kPa的气压。当压力达到临界值，预先刻蚀的喷射孔膜瞬间破裂，液态药液以1050 m/s的高速喷射出去，强行穿透黏液层，注入肠粘膜。
由于没有复杂的活动组件，组装成本可以直接向普通口服胶囊看齐。
在保证生物利用度的前提下，这种极简结构在未来的商业化竞争中显然会更胜一筹。
04
立项与投资评估维度
大分子口服绝对是难搞但回报极大的黄金赛道。
巨头们忍不住真金白银地砸钱，但热闹归热闹，大分子药械组合递送在工业界是也出了名的一搞一个不吭声～
所以说，如果去立项或者筛选项目，到底该怎么剥离PPT上的概念泡沫？
在胖猫看来，这需从靶点、CMC和安全性以及商业路径这四个核心维度穿透分析，文章太长就不赘述了，有机会再展开写写吧～
列了几条，给大家参考。
上述表格，以及更多项目BD和立项的底层逻辑都在星球，欢迎新朋友加入。
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