2026年5月28日，上海交通大学医学院附属仁济医院洪洁、陈豪燕团队，联合上海交通大学医学院公共卫生学院刘宁宁团队、海军军医大学盛春泉团队、上海儿童医学中心沈楠团队等，在Cell Host & Microbe（中科院1区，2024 Impact Factor=18.7）在线发表题为 “Cross-kingdom metabolic interactions govern Candida albicans overgrowth and colitis progression” 的研究论文。周一芦、Jinmei Ding、宁立军、徐曦、窦凌云、沈静为共同第一作者；沈楠、刘宁宁、陈豪燕、盛春泉、洪洁为通讯作者。该文于2025年10月9日投稿，2026年3月26日修回，2026年4月30日接收。
炎症性肠病（IBD）的发生发展与肠道微生物群密切相关，但以往研究更多关注细菌或单一真菌，对细菌—真菌之间的“跨界代谢互作”认识有限。本研究基于156例受试者组成的仁济队列，结合粪便ITS测序、宏基因组测序、代谢组学分析、小鼠DSS结肠炎模型、无菌小鼠人源化肠道菌群模型、体内外竞争实验及基因编辑技术，系统揭示了肠道真菌 Cladosporium tenuissimum、机会致病真菌 Candida albicans 与肠道细菌 Bacteroides fragilis 之间围绕氨基酸代谢展开的三方互作网络。
研究发现，C. tenuissimum 在健康人群中富集，可通过竞争性消耗鸟氨酸抑制 C. albicans 过度生长，从而减轻 C. albicans 驱动的结肠炎加重。然而，C. albicans 并非被动受抑制，它可以利用苏氨酸实现“营养逃逸”，重新获得生长优势并促进肠道炎症。进一步机制研究表明，B. fragilis 可通过产生苏氨酸帮助 C. albicans 逃离 C. tenuissimum 的抑制作用，从而加重结肠炎进展。值得注意的是，在小鼠模型中，限制饮食中苏氨酸摄入能够抑制 C. albicans 过度生长，并减轻肠道炎症。
该研究从“单一病原微生物致病”拓展到“跨界微生物代谢网络调控疾病”的视角，揭示了肠道细菌、真菌和营养因子之间的精细博弈。其核心意义在于：IBD中的真菌过度生长并不只取决于某一种真菌本身，还受到肠道共生真菌的营养竞争、细菌代谢产物以及饮食氨基酸供给共同调控。这一发现为理解IBD中的真菌稳态失衡提供了新的机制依据，也提示通过靶向微生物代谢或饮食营养干预，可能成为控制真菌相关肠道炎症的潜在策略。
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【摘要】
炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的发生发展受到复杂微生物群落的影响，但真菌—细菌相互作用在疾病进展中的作用仍未被充分阐明。本研究鉴定出Cladosporium tenuissimum（C. tenuissimum）是一种具有显著缓解结肠炎作用的肠道真菌。机制上，C. tenuissimum通过营养竞争限制白色念珠菌Candida albicans（C. albicans）过度生长，尤其是通过利用并降低氨基酸鸟氨酸水平发挥作用。C. albicans则可通过优先利用特定氨基酸，例如苏氨酸，实现“营养逃逸”，从而摆脱这种抑制并加重肠道炎症。
进一步研究揭示了一条细菌—真菌代谢轴：产苏氨酸的脆弱拟杆菌Bacteroides fragilis（B. fragilis）能够帮助C. albicans逃离肠道微生物群对真菌生长的控制，进而加重结肠炎。值得注意的是，限制饮食中苏氨酸摄入可显著减轻小鼠C. albicans驱动的结肠炎。总体而言，本研究揭示了一个决定C. albicans稳态、并进一步影响肠道炎症结局的跨界代谢网络，为理解IBD提供了新的概念框架，也提示了潜在的微生态干预方向。
01
研究背景及科学问题
炎症性肠病（IBD）是一类慢性、非特异性肠道炎症性疾病。由于其起病隐匿、症状严重，并且具有持续性和反复发作特点，IBD给全球患者带来了显著健康负担。肠道微生物群是影响IBD的重要环境因素。许多肠道微生物能够直接影响宿主肠道免疫，从而参与疾病进展。然而，肠道微生物群并不是由单个微生物孤立构成的，而是一个复杂且高度联系的生态系统。不同共生微生物之间的相互作用，同样与疾病发生发展密切相关。因此，解析这些微生物互作关系，将有助于理解疾病机制，并推动更有效的肠道微生物群调控策略。
肠道真菌是肠道共生微生物群的重要组成部分，也会影响宿主健康。C. albicans是一种被广泛研究的肠道共生真菌。在健康状态下，它不仅参与训练肠道免疫，也有助于维持黏膜稳态。相反，在IBD、肿瘤和冠心病等病理状态下，C. albicans过度生长常被观察到。Candidalysin和菌丝形成是C. albicans两个明确的毒力因素，可促进肠黏膜屏障破坏并加重炎症。此外，C. albicans还会与其他肠道微生物发生复杂互作，共同调节其定植动态和疾病进程。
以往机制研究大多集中于酵母样真菌，关于其他丝状真菌的研究相对有限。Cladosporium是一类重要的丝状真菌。自20世纪60年代以来，已有多项研究通过培养或流式分选等方法，从宿主肠道中分离出活的Cladosporium。然而，Cladosporium在肠道疾病中的作用仍然不清楚。
为了更深入理解IBD中肠道共生微生物之间的相互作用，本研究聚焦C. tenuissimum。研究发现，C. tenuissimum可通过与C. albicans竞争氨基酸，尤其是鸟氨酸，抑制C. albicans生长，从而有助于维持肠黏膜稳态。相反，肠道共生菌B. fragilis可通过产生苏氨酸，帮助C. albicans逃离C. tenuissimum介导的生长抑制，进而促进肠道炎症。此外，饮食性苏氨酸限制可在C. albicans相关结肠炎模型中减轻肠道炎症。总体来看，这些发现强调了微生物氨基酸代谢在塑造肠道微生物群跨界互作及影响肠道疾病中的重要性。
02
重要发现及亮点
C. tenuissimum通过抑制C. albicans减轻结肠炎相关炎症
研究首先建立了仁济队列，共纳入156名受试者，其中包括94例IBD患者和62名年龄、性别匹配的健康对照。研究者对粪便样本进行了真菌内转录间隔区（internal transcribed spacer，ITS）测序、宏基因组测序和代谢组学分析。ITS测序显示，IBD患者和健康人群的肠道真菌群在α多样性和β多样性方面存在显著差异。随后，研究者重点关注可能具有抗炎功能的真菌。LEfSe分析发现，C. tenuissimum在健康个体中富集，提示其可能在肠道炎症中具有保护作用。
不过，单独给予C. tenuissimum并不能直接改善DSS诱导的小鼠结肠炎。小鼠体重、疾病活动指数（disease activity index，DAI）、结肠长度以及组织病理炎症评分与PBS对照组相比均无显著差异。这说明C. tenuissimum本身并不直接发挥抗炎作用，研究者由此推测，它可能通过其他微生物互作机制发挥保护效应。
进一步分析发现，C. tenuissimum与C. albicans之间呈显著负相关。SIMPER分析显示，C. albicans是造成IBD患者与健康对照真菌群差异的主要贡献真菌之一，并且其在IBD患者中的负荷接近健康人群的两倍。基于C. albicans已知的促炎作用，研究者建立了DSS诱导结肠炎模型，并分别让小鼠定植C. albicans、C. tenuissimum或二者共同定植。结果显示，C. albicans灌胃会加重结肠炎，表现为体重下降、DAI评分升高、结肠缩短和组织损伤加重；而与C. tenuissimum共同定植后，C. albicans的促炎作用被显著削弱。研究还使用了来自临床的C. albicans分离株RF01，结果同样显示C. tenuissimum可逆转其诱导的肠道炎症加重。
图1：肠道真菌C. tenuissimum通过抑制C. albicans减轻结肠炎。（A）实验流程。（B）粪便真菌群β多样性。（C）差异丰度真菌的LEfSe分析。（D）C. tenuissimum与其他真菌之间Spearman相关性的火山图。（E）粪便中C. tenuissimum与C. albicans丰度之间的Spearman相关性。横轴和纵轴表示经log₁₀转换后的真菌丰度；坐标轴旁蓝色和橙色区域表示微生物丰度的频率分布。（F）SIMPER分析，用于确定对IBD组与对照组差异贡献较大的真菌。（G）在有或无C. tenuissimum定植条件下，C. albicans定植的DSS诱导结肠炎模型示意图。（H）体重变化。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。（I）疾病活动指数（DAI）。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。（J）结肠整体形态。（K）结肠长度。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。（L）H&E染色结肠切片，原始放大倍数：左侧5×，右侧20×。（M）组织病理学评分。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。另见图S1和图S2。
C. tenuissimum通过营养竞争在体内外抑制C. albicans生长
为了进一步解析C. tenuissimum抑制C. albicans生长的机制，研究者首先进行了体内竞争实验。结果显示，C. tenuissimum共同定植可显著降低粪便和结肠组织中的C. albicans负荷，但对胃组织中的C. albicans负荷影响不明显。体外共培养竞争实验进一步显示，在酵母浸出粉胨葡萄糖培养基（YPD）和马铃薯葡萄糖肉汤（PDB）中，C. tenuissimum均可将C. albicans生长降低至对照水平的约40%。在营养更贫乏的条件下，例如无菌小鼠肠内容物中，这种抑制效应更强，C. albicans负荷较对照降低约90%。
研究者进一步排除了多种可能机制。首先，在缺乏B细胞和T细胞的Rag1⁻/⁻小鼠中，C. tenuissimum仍能显著降低C. albicans负荷，说明这种抑制不依赖适应性免疫。其次，C. tenuissimum培养上清并未显著影响C. albicans生长，也未改变C. albicans β-葡聚糖含量或菌丝形成比例，提示其作用不太可能由分泌性代谢物或毒素介导。再次，Transwell共培养体系显示，即使两种真菌被物理隔开、只能交换小分子，C. tenuissimum仍可抑制C. albicans生长，说明其作用也不太可能依赖直接接触。
由于C. tenuissimum的抑制作用在营养贫乏环境中更明显，研究者进一步考虑营养竞争机制。对比另一种在健康人群中富集的真菌Komagataella phaffii（K. phaffii）后发现，K. phaffii对C. albicans生长无显著抑制作用。Biolog FF微孔板营养利用谱显示，C. tenuissimum与C. albicans共享71%的营养底物，而K. phaffii与C. albicans仅共享22%。这说明C. tenuissimum与C. albicans之间存在更高程度的营养生态位重叠，支持“营养竞争”解释。
图2：C. tenuissimum通过营养竞争抑制C. albicans生长。（A）野生型SPF小鼠中C. tenuissimum与C. albicans竞争实验示意图。（B）体内竞争过程中粪便C. albicans负荷。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。（C）体内竞争过程中结肠组织C. albicans负荷。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。（D）YPD中C. tenuissimum与C. albicans共培养竞争实验示意图（左），以及YPD中与C. tenuissimum共培养后C. albicans负荷（右）。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。（E）PDB中C. tenuissimum与C. albicans共培养竞争实验示意图（左），以及PDB中与C. tenuissimum共培养后C. albicans负荷（右）。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。（F）无菌小鼠肠内容物中C. tenuissimum与C. albicans共培养竞争实验示意图（左），以及无菌小鼠肠内容物中与C. tenuissimum共培养后C. albicans负荷（右）。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。（G）C. tenuissimum、C. albicans和K. phaffii的营养利用谱，采用Biolog FF MicroPlate检测。（H）营养利用重叠的韦恩图。另见图S3和图S4。
鸟氨酸竞争抑制C. albicans，苏氨酸利用帮助其实现营养逃逸
接下来，研究者对与C. tenuissimum共培养后的C. albicans进行了转录组测序。结果显示，C. albicans转录组发生明显变化，差异表达基因主要富集于氨基酸代谢通路，提示氨基酸竞争可能是两种真菌互作的关键。进一步基于Biolog FF微孔板分析氨基酸利用情况发现，在所检测的氨基酸中，鸟氨酸是C. albicans和C. tenuissimum均高度利用的氨基酸；而苏氨酸则主要被C. albicans利用，C. tenuissimum并不利用。
基于这一结果，研究者提出假设：C. tenuissimum通过竞争性消耗鸟氨酸抑制C. albicans过度生长；而C. albicans可通过利用苏氨酸逃离这一抑制。为验证该假设，研究者在氨基酸补充培养基中进行共培养竞争实验。培养基以酵母氮源基础培养基（YNB）和1%D-葡萄糖为基础，分别补充1%鸟氨酸，或同时补充1%鸟氨酸和1%苏氨酸。结果显示，在仅补充鸟氨酸的培养基中，C. tenuissimum仍能抑制C. albicans生长；而加入苏氨酸后，C. albicans可逃离C. tenuissimum介导的生长抑制。
为了进一步验证鸟氨酸和苏氨酸的作用，研究者分别构建了C. tenuissimum Δspe1突变株和C. albicans Δilv1突变株。spe1编码鸟氨酸代谢关键酶，Δspe1突变并不影响C. tenuissimum自身生长，但显著削弱其利用鸟氨酸的能力；在补充鸟氨酸的培养基中，C. tenuissimum Δspe1失去抑制C. albicans生长的能力。ilv1则与C. albicans苏氨酸代谢相关，Δilv1突变不影响C. albicans生长，但显著削弱其苏氨酸利用能力。在同时补充苏氨酸和鸟氨酸的培养基中，C. albicans Δilv1不能再通过苏氨酸逃离C. tenuissimum抑制。这些结果说明，C. tenuissimum主要通过消耗鸟氨酸抑制C. albicans，而C. albicans可通过利用苏氨酸实现营养逃逸。
图3：鸟氨酸竞争与苏氨酸介导的逃逸。（A）C. albicans在C. tenuissimum竞争条件下富集程度最高的前十个KEGG通路。（B）C. tenuissimum和C. albicans的氨基酸利用情况，采用Biolog FF微孔板检测；数据以均值表示。（C）鸟氨酸补充培养基中C. tenuissimum与C. albicans共培养竞争实验示意图（左），以及鸟氨酸补充培养基中与C. tenuissimum共培养后C. albicans负荷（右）。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。（D）Thr&Orn补充培养基中C. tenuissimum与C. albicans共培养竞争实验示意图（左），以及Thr&Orn补充培养基中与C. tenuissimum共培养后C. albicans负荷（右）。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。（E）鸟氨酸补充培养基中C. tenuissimum或C. tenuissimum Δspe1与C. albicans共培养竞争实验示意图（左），以及鸟氨酸补充培养基中与C. tenuissimum共培养后C. albicans负荷（右）。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。（F）Thr&Orn补充培养基中C. tenuissimum与C. albicans或C. albicans Δilv1共培养竞争实验示意图（左），以及Thr&Orn补充培养基中与C. tenuissimum共培养后C. albicans负荷（右）。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。另见图S5。
鸟氨酸利用赋予C. tenuissimum抗炎保护作用，苏氨酸则削弱这种保护
为了在体内进一步验证上述发现，研究者结合氨基酸补充饮食开展了共培养竞争实验和结肠炎模型实验。在鸟氨酸富集饮食条件下，野生型C. tenuissimum可有效抑制C. albicans过度生长；而无法利用鸟氨酸的C. tenuissimum Δspe1突变株则不能在同样饮食条件下抑制C. albicans生长。相应地，在DSS诱导结肠炎模型中，野生型C. tenuissimum联合鸟氨酸富集饮食可逆转C. albicans介导的炎症加重，包括体重下降、DAI评分升高、结肠缩短和组织病理炎症加重；而C. tenuissimum Δspe1则不能抵消C. albicans驱动的结肠炎。
在同时富集苏氨酸和鸟氨酸的饮食条件下，情况发生改变。野生型C. albicans可利用苏氨酸实现营养逃逸，即使与C. tenuissimum共同定植，其体内负荷也不再受到明显抑制；但C. albicans Δilv1由于不能有效利用苏氨酸，仍会受到C. tenuissimum抑制。在结肠炎模型中，苏氨酸和鸟氨酸富集饮食使C. tenuissimum失去对野生型C. albicans促炎作用的保护效果，小鼠体重、DAI评分、结肠长度和组织病理表现均与C. albicans单独定植组相近。相反，当C. albicans缺失ilv1后，与C. tenuissimum共同定植可改善体重下降、降低DAI评分、维持结肠长度并减轻炎症。这进一步证明，苏氨酸是C. albicans逃离C. tenuissimum抑制并恢复促炎能力的关键营养因素。
图4：苏氨酸消除C. tenuissimum介导的保护作用。（A）Thr&Orn富集饮食条件下C. tenuissimum与C. albicans竞争实验示意图。（B）Thr&Orn富集饮食条件下，存在C. tenuissimum时粪便C. albicans负荷。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图4B和图4C共用实验对照。（C）Thr&Orn富集饮食条件下，存在C. tenuissimum时粪便C. albicans Δilv1负荷。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图4B和图4C共用实验对照。（D）Thr&Orn富集饮食条件下，有或无C. tenuissimum时C. albicans参与的DSS结肠炎模型示意图。（E）体重变化。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图4E、图4L、图S7B和图S7I共用实验对照。（F）DAI评分。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图4F、图4M、图S7C和图S7J共用实验对照。（G）结肠整体形态。图4G、图4N、图S7D和图S7K共用实验对照。（H）结肠长度。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图4H、图4O、图S7E和图S7L共用实验对照。（I）H&E染色结肠切片，原始放大倍数：左侧5×，右侧20×。图4I、图4P、图S7F和图S7M共用实验对照。（J）组织病理学评分。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图4J、图4Q、图S7G和图S7N共用实验对照。（K）Thr&Orn富集饮食条件下，有或无C. tenuissimum时C. albicans Δilv1参与的DSS结肠炎模型示意图。（L）体重变化。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图4E、图4L、图S7B和图S7I共用实验对照。（M）DAI评分。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图4F、图4M、图S7C和图S7J共用实验对照。（N）结肠整体形态。图4G、图4N、图S7D和图S7K共用实验对照。（O）结肠长度。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图4H、图4O、图S7E和图S7L共用实验对照。（P）H&E染色结肠切片，原始放大倍数：左侧5×，右侧20×。图4I、图4P、图S7F和图S7M共用实验对照。（Q）组织病理学评分。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图4J、图4Q、图S7G和图S7N共用实验对照。另见图S6和图S7。
IBD微生物群中苏氨酸生物合成基因富集，并与C. albicans丰度正相关
随后，研究者回到仁济队列数据，发现IBD患者粪便苏氨酸水平升高，并且与C. albicans丰度呈正相关。由于苏氨酸是宿主不能自身合成的必需氨基酸，这提示微生物来源的苏氨酸可能参与C. albicans营养逃逸。肠道微生物群是肠腔苏氨酸的重要环境来源，因此研究者进一步利用宏基因组数据分析微生物苏氨酸生物合成基因丰度。
结果显示，包括苏氨酸合酶K01733（thrC）在内的微生物苏氨酸生物合成基因，在IBD患者肠道微生物群中显著富集。由于宏基因组数据主要反映细菌组成，研究者进一步将细菌丰度与C. albicans水平、苏氨酸浓度进行相关性分析。结果筛选出4种在IBD患者中富集、同时与C. albicans丰度和苏氨酸水平正相关的细菌：B. fragilis、Morganella morganii（M. morganii）、Lactobacillus fermentum（L. fermentum）和Pediococcus acidilactici（P. acidilactici）。其中，B. fragilis、M. morganii和L. fermentum携带苏氨酸合酶基因thrC，提示它们可能通过产生苏氨酸促进C. albicans营养逃逸。
进一步体外苏氨酸产生实验显示，在缺乏苏氨酸的补充型YNB培养基（sYNB）中孵育48小时后，B. fragilis产生的苏氨酸水平最高。在没有B. fragilis时，无论是野生型C. albicans还是C. albicans Δilv1，均不能逃离C. tenuissimum介导的抑制；而加入B. fragilis后，野生型C. albicans可在无苏氨酸培养基中实现营养逃逸，C. albicans Δilv1则不能。这说明B. fragilis可通过产生苏氨酸促进C. albicans营养逃逸，并可能因此参与IBD肠道炎症。
图5：苏氨酸代谢与IBD中C. albicans定植相关。（A）粪便苏氨酸水平，IBD组与对照组比较。采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。（B）粪便苏氨酸与C. albicans丰度之间的Spearman相关性。横轴和纵轴分别表示经log₁₀转换后的C. albicans丰度和苏氨酸水平；坐标轴旁蓝色和橙色区域表示微生物丰度和代谢物浓度的频率分布。（C）代谢模块M00018，即苏氨酸生物合成模块的变化。（D）IBD组与对照组中K01733，即苏氨酸合酶的丰度。采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。（E）粪便苏氨酸与细菌物种之间的Spearman相关性。（F）C. albicans丰度与细菌物种之间的Spearman相关性。（G）IBD患者粪便中富集的细菌。（H）筛选产苏氨酸细菌的流程示意图。（I）候选细菌的苏氨酸产生能力。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。（J）sYNB中加入B. fragilis时，C. tenuissimum与C. albicans共培养竞争实验示意图（左），以及sYNB中加入B. fragilis并与C. tenuissimum共培养后C. albicans负荷（右）。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。另见图S8。
B. fragilis来源的苏氨酸帮助C. albicans逃离C. tenuissimum抑制并促进肠道炎症
为了验证B. fragilis是否通过产生苏氨酸帮助C. albicans摆脱C. tenuissimum抑制，研究者构建了B. fragilis thrC敲除株（ΔthrC）。生长曲线和苏氨酸产生实验显示，B. fragilis ΔthrC突变株生长正常，但苏氨酸产生能力受损。随后的共培养竞争实验显示，B. fragilis ΔthrC不能将C. albicans从C. tenuissimum介导的抑制中“解救”出来。
体内竞争实验进一步支持这一机制。野生型B. fragilis可帮助野生型C. albicans实现营养逃逸；但当C. albicans换成不能利用苏氨酸的Δilv1突变株时，即使存在B. fragilis，C. tenuissimum仍能抑制其生长。相反，B. fragilis ΔthrC突变株也会消除C. albicans的逃逸表型。
在DSS结肠炎模型中，额外定植野生型B. fragilis会削弱C. tenuissimum对C. albicans诱导结肠炎的保护作用，表现为持续体重下降、DAI评分升高、结肠缩短和组织病理损伤加重。而当共同定植的是thrC缺陷型B. fragilis突变株时，C. tenuissimum仍能维持保护作用，表现为体重恢复、DAI评分降低、结肠长度增加和组织病理改善。值得注意的是，在定植不能利用苏氨酸的C. albicans突变株时，野生型B. fragilis不能加重结肠炎。总体而言，这些结果表明，B. fragilis通过产生苏氨酸帮助C. albicans突破C. tenuissimum介导的抑制，从而加重肠道炎症。
图6：B. fragilis促进C. albicans逃离C. tenuissimum抑制。（A）体内条件下，存在B. fragilis时C. tenuissimum与C. albicans竞争实验示意图。（B）存在B. fragilis时粪便C. albicans负荷。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图6B、图6C和图S9I共用实验对照。（C）存在B. fragilis ΔthrC时粪便C. albicans负荷。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图6B、图6C和图S9I共用实验对照。（D）在B. fragilis定植条件下，有或无C. tenuissimum时C. albicans参与的DSS结肠炎模型示意图。（E）体重变化。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图6E、图6L和图S10B共用实验对照。（F）DAI评分。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图6F、图6M和图S10C共用实验对照。（G）结肠整体形态。图6G、图6N和图S10D共用实验对照。（H）结肠长度。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图6H、图6O和图S10E共用实验对照。（I）H&E染色结肠切片，原始放大倍数：左侧5×，右侧20×。图6I、图6P和图S10F共用实验对照。（J）组织病理学评分。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图6J、图6Q和图S10G共用实验对照。（K）在B. fragilis ΔthrC定植条件下，有或无C. tenuissimum时C. albicans参与的DSS结肠炎模型示意图。（L）体重变化。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图6E、图6L和图S10B共用实验对照。（M）DAI评分。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图6F、图6M和图S10C共用实验对照。（N）结肠整体形态。图6G、图6N和图S10D共用实验对照。（O）结肠长度。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图6H、图6O和图S10E共用实验对照。（P）H&E染色结肠切片，原始放大倍数：左侧5×，右侧20×。图6I、图6P和图S10F共用实验对照。（Q）组织病理学评分。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图6J、图6Q和图S10G共用实验对照。另见图S9和图S10。
苏氨酸限制抑制人源化肠道微生物群中C. albicans过度生长并减轻炎症
除肠道微生物外，饮食也是肠腔苏氨酸的重要来源。为评估饮食性苏氨酸的作用，研究者选择了3名C. tenuissimum丰度较高的健康供体粪便样本，进行混合后移植至无菌小鼠，构建人源化肠道微生物群模型。随后，小鼠分别接受标准饮食或苏氨酸限制饮食（threonine-restricted diet，TRD），并评估不同饮食条件下C. albicans与C. tenuissimum的体内竞争以及结肠炎严重程度。
体内竞争实验显示，苏氨酸限制饮食可通过阻断营养逃逸，防止C. albicans过度生长。在小鼠结肠炎模型中，与标准饮食对照相比，苏氨酸限制饮食显著减轻肠道炎症，同时改善体重下降、降低疾病活动度、预防结肠缩短，并逆转组织病理学评分。这提示，在人源化肠道微生物群背景下，限制苏氨酸可通过限制C. albicans过度生长，增强C. tenuissimum的抗炎效应。
研究者还进一步评估了从仁济医院IBD患者粪便样本中分离得到的一株氟康唑耐药C. albicans菌株RF01，其最低抑菌浓度为8 μg/mL。结果同样显示，苏氨酸限制饮食可抑制C. albicans RF01过度生长，并减轻肠道炎症，表现为体重下降减少、疾病活动度降低、结肠长度增加以及组织病理评分改善。这些结果提示，对于临床上氟康唑反应不佳的C. albicans相关肠道真菌过度生长，苏氨酸限制饮食可能是一种值得进一步研究的替代干预策略。
图7：苏氨酸限制饮食控制C. albicans并减轻人源化肠道微生物群小鼠的结肠炎。（A）无菌小鼠中，苏氨酸限制饮食（TRD）条件下C. albicans SC5314与人源肠道微生物群，即粪菌移植（FMT）竞争实验示意图。（B）TRD条件下粪便C. albicans负荷。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图7B和图S11B共用实验对照。（C）TRD条件下结肠组织C. albicans负荷。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图7C和图S11C共用实验对照。（D）TRD条件下，携带C. albicans SC5314的人源化无菌小鼠DSS结肠炎模型示意图。图7D和图S11D共用实验对照。（E）体重变化。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图7E和图S11E共用实验对照。（F）DAI评分。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图7F和图S11F共用实验对照。（G）结肠整体形态。图7G和图S11G共用实验对照。（H）结肠长度。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图7H和图S11H共用实验对照。（I）H&E染色结肠切片，原始放大倍数：左侧5×，右侧20×。图7I和图S11I共用实验对照。（J）组织病理学评分。每组n=8，采用非参数Wilcoxon秩和检验；数据以均值±SEM表示。图7J和图S11J共用实验对照。（K）主要发现的机制总结示意图。该示意图使用BioRender.com绘制。另见图S11。
【贡献】★★★★★
本研究揭示了一种此前未被充分认识的机制：共生细菌可通过代谢方式促进真菌致病性，这与细菌—真菌互作会深刻影响炎症性疾病进展的认识相一致。更广泛地说，本研究为理解肠道跨界微生物网络提供了机制层面的证据，说明细菌和真菌可通过氨基酸代谢协同调控C. albicans稳态。这些发现强调，不能孤立理解单一微生物对疾病的影响，而应将其置于跨界微生物互作网络中加以分析。
与此同时，抗真菌耐药性在临床上日益突出，也进一步凸显了开发替代干预策略的必要性。本研究显示，苏氨酸限制饮食干预可有效抑制C. albicans过度生长并减轻疾病进展。总体而言，这些发现为精准微生物群靶向干预建立了新的概念框架，并提示营养调控可能成为控制真菌驱动性炎症的一种有前景策略。
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