全球肥胖率持续攀升，过量膳食脂肪摄入是主要诱因之一。肠道脂肪酸结合蛋白1（FABP1）在肝脏和肠道中高表达，负责脂肪酸的胞内转运与代谢分配。然而，肠道FABP1如何受肠道菌群调控，此前并不清楚。
近日，西南大学黄连开发与利用教育部工程研究中心马航等在PNAS发表题为Akkermansiamuciniphila–derived L-norleucinemodulates FABP1-dependent fatty acid transport的研究文章，揭示了肠道共生菌嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）来源的代谢物L-正亮氨酸可直接竞争性抑制FABP1，减少膳食脂肪酸吸收，改善肥胖及相关代谢紊乱。
研究团队首先构建了肠道特异性FABP1敲除小鼠模型。高脂饮食喂养12周后，敲除小鼠体重增长、白色脂肪质量及脂肪细胞体积均显著低于对照，粪便脂肪酸排出增加，血清甘油三酯、游离脂肪酸及胰岛素抵抗指标均改善。使用FABP1特异性抑制剂（化合物44）处理，同样可抑制花生四烯酸富集饮食诱导的肥胖表型。这些结果确认肠道FABP1直接介导膳食脂肪酸吸收并促进肥胖。
令人意外的是，在FABP1依赖的模型中，无菌小鼠或抗生素清除菌群的小鼠在相同饮食下体重增加更快、脂肪积累更严重。这表明肠道菌群负向调控FABP1依赖的脂肪酸吸收。通过宏基因组测序，作者发现A. muciniphila的丰度与FABP1抑制剂处理后的减重效果呈最强负相关，提示该菌是关键效应菌。
为找到菌群产生的活性分子，研究采用FABP1蛋白“钓饵”联合非靶向代谢组学，从小鼠粪便和 A. muciniphila培养物中筛选到与FABP1结合的代谢物L-正亮氨酸。尽管其分子量远小于长链脂肪酸，却能够以微摩尔级亲和力结合FABP1。分子动力学模拟和点突变实验证实，L-正亮氨酸插入FABP1的脂肪酸结合口袋，与关键残基PHE50、THR102和SER100形成稳定相互作用。等温滴定量热（ITC）和圆二色谱进一步显示，L-正亮氨酸可竞争性置换花生四烯酸等长链脂肪酸，改变FABP1构象。
在动物水平，灌胃L-正亮氨酸可显著抑制花生四烯酸饮食诱导的体重增加、附睾脂肪沉积、肝脏损伤和胰岛素抵抗，同时降低血清游离脂肪酸并增加粪便脂肪酸排出。药代动力学显示L-正亮氨酸口服吸收迅速，在肠道、肝脏和肾脏中分布较高。
最后，研究以天然异喹啉生物碱黄连碱为例，探索了天然产物通过A. muciniphila–L-正亮氨酸–FABP1信号轴调控脂代谢的可能性。黄连碱处理可恢复高脂饮食小鼠肠道中A. muciniphila和L-正亮氨酸的丰度，而在FABP1敲除或菌群清除小鼠中，黄连碱的减重效果显著消失。
论文第一作者为西南大学李娟、马正才，共同通讯作者为西南大学马航副教授、叶小利教授、李学刚教授及深圳技术大学唐黎。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2533286123
制版人：十一
BioArt
Med
Plants
人才招聘
学术合作组织
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
热门跟贴