纳洛酮是抢救阿片药物过量的救命药，能迅速把人从中毒昏迷里拉回来，但副作用很折磨人：一打进去就会诱发强烈难受、烦躁厌恶，还会催生浑身不适的戒断反应，很多成瘾者因此抗拒急救、容易复吸。
大脑里的缰核是负责感知厌恶、负面情绪的核心脑区，还富集大量阿片受体神经元。但一直不清楚：缰核里的这类神经元是不是造成纳洛酮让人难受、产生厌恶和戒断痛苦的幕后关键，本研究就围绕这个问题展开探索。
基于此，近日，斯特拉斯堡大学Emmanuel Darcq研究团队在《Biological Psychiatry》杂志发表了“Targeting Mu opioid receptor neurons of the habenula to limit naloxone aversion”，揭示了靶向缰核μ阿片受体（MOR）神经元以限制纳洛酮厌恶反应。
揭示缰核 μ 阿片受体神经元（Hb-MOR） 是介导纳洛酮厌恶情绪、阿片戒断躯体症状的关键神经靶点；证实GPR139 受体拮抗可缓解纳洛酮不良反应，为阿片使用障碍（OUD）戒断治疗提供新策略。
图一 抑制缰核MOR可消除纳洛酮厌恶
行为实验发现：0.1 mg/kg和10 mg/kg纳洛酮都能让小鼠避开和药物配对的区域，其中10 mg/kg 高剂量的厌恶效果最强；在体光纤记录显示，高剂量纳洛酮会明显且长时间激活缰核 MOR 神经元，而低剂量几乎不影响该神经元活动。
后续用化学遗传手段特意抑制缰核MOR神经元后，小鼠就不再回避高剂量纳洛酮；荧光原位杂交和脑片电生理也验证了这类神经元分布在内外侧缰核、具备多种神经递质特性，且能被实验手段有效沉默。
整体证明：高剂量纳洛酮之所以让人产生厌恶，关键就是激活了缰核 MOR 神经元。
图二 吗啡成瘾后，低剂量纳洛酮也会引发厌恶
小鼠长期摄入吗啡形成依赖后，原本在普通小鼠身上几乎没有作用的低剂量纳洛酮，也能强烈诱发小鼠的回避厌恶行为。
神经检测发现，成瘾状态下缰核 MOR 神经元会变得高度敏感，低剂量纳洛酮就能快速、明显激活这类神经元。
再通过人为抑制缰核 MOR 神经元活性后，吗啡依赖小鼠对低剂量纳洛酮的厌恶回避行为基本消失。说明吗啡成瘾会让缰核 MOR 神经元敏感度大幅升高，是成瘾状态下低剂量纳洛酮引发厌恶情绪的核心关键。
图三 抑制缰核可减轻纳洛酮诱发的戒断症状
探究缰核MOR神经元对纳洛酮诱发的躯体戒断症状的调控作用。
不管是从没接触过阿片的普通小鼠，还是已经吗啡成瘾的小鼠，注射纳洛酮都会出现发抖、身体震颤、眼睑下垂等典型戒断身体不适。
人为抑制缰核 MOR 神经元后，两类小鼠的整体戒断评分都明显下降，尤其能显著改善肢体抖动、全身震颤、眼睑下垂等特异性戒断表现，且在戒断反应高发时间段缓解效果更突出。证明缰核 MOR 神经元不仅管情绪厌恶，还深度参与纳洛酮诱发的各类躯体戒断难受症状。
总结
本研究锁定缰核 μ 阿片受体神经元，明确其是介导纳洛酮引发厌恶、阿片戒断身心不适的关键神经靶点；揭示吗啡成瘾会让该神经元对纳洛酮变得极度敏感。该研究不仅阐明了成瘾戒断新的神经机制，也为降低成瘾复发风险提供了潜在的治疗靶点。
文章来源
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2026.05.014
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