钙离子（Ca²⁺）作为细胞内关键的第二信使，广泛参与构建细胞器之间复杂而精密的信息交换网络。其稳态失衡可触发一系列病理生理级联反应，是急性肾损伤（AKI）中肾小管上皮细胞损伤的核心驱动因素之一。内质网是细胞内最主要的Ca²⁺储存库，其腔内高浓Ca²⁺对保障蛋白质合成、加工及折叠至关重要。与此同时，线粒体也需要适度摄取Ca²⁺，以激活三羧酸循环中的关键代谢酶，满足肾小管上皮细胞极高的能量代谢需求。内质网与线粒体之间通过线粒体相关内质网膜（MAMs） 这一特异性物理接触位点，形成紧密的结构与功能网络，构成内质网向线粒体精准转运Ca²⁺的“核心通讯枢纽”，对维持细胞内钙稳态及应激响应不可或缺。然而，迄今为止，AKI肾小管上皮细胞中钙稳态失衡的具体机制仍不明确。
近期，中南大学湘雅医院彭张哲教授/谢艳云副教授/陶立坚教授团队在Kidney International杂志发表了题为SERCA2 deficiency in tubular epithelial cells drivesferroptosisin acute kidney injury by regulating endoplasmic reticulum‑mitochondrial calcium homeostasis via voltage‑dependent anion channel 1oligomerization的研究论文，围绕内质网关键钙泵SERCA2在AKI中的功能进行了系统解析。
SERCA2缺失导致肾小管上皮细胞死亡，是AKI中钙稳态失衡的关键节点
研究首先通过整合公共数据库、AKI患者及多种模型小鼠肾组织标本以及AKI细胞模型，发现SERCA2在AKI近端肾小管上皮细胞中表达显著下调。进一步构建近端小管上皮细胞特异性SERCA2敲除小鼠及HK-2细胞模型后发现：SERCA2纯合敲除小鼠在出生1周内死亡，纯合敲除HK-2细胞也在传代过程中死亡，证明了SERCA2对于维持肾小管上皮细胞存活至关重要。与此同时，在IRI及LPS诱导的AKI模型中，SERCA2缺失可显著加重肾损伤，而激活或过表达SERCA2则具有明确的肾脏保护作用。
SERCA2缺失通过VDAC1寡聚化破坏内质网-线粒体钙稳态
为了探寻下游机制，研究者利用RNA-seq测序发现，SERCA2缺失导致H/R诱导的肾小管上皮细胞中内质网应激、钙稳态失衡及线粒体膜电位相关通路显著富集，提示SERCA2可能参与了内质网与线粒体之间的Ca²⁺稳态调控。透射电镜及荧光染色结果显示，SERCA2缺失加剧了肾小管上皮细胞胞浆及线粒体的钙超载，并导致MAMs结构完整性受损。
更为关键的是，该研究发现SERCA2与MAMs的关键组分——线粒体电压依赖性阴离子通道1型（VDAC1）存在相互作用。VDAC1是线粒体外膜关键的钙转运蛋白，在病理状态下其N端结构域可发生寡聚化，形成高通透性大孔道，导致Ca²⁺过量内流，引发线粒体钙超载、膜电位崩溃、线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，最终促进细胞死亡。实验表明，SERCA2敲减可显著加剧H/R诱导的肾小管上皮细胞中VDAC1寡聚体形成及mPTP开放；而应用VDAC1寡聚化抑制剂则能挽救SERCA2敲减带来的线粒体损伤及钙超载。以上结果有力证实了SERCA2-VDAC1轴通过调控内质网-线粒体钙稳态参与AKI的发生发展。
下游细胞命运：mtDNA-STING-铁死亡信号通路
在明确钙稳态失衡的基础上，研究者进一步探索了下游的细胞死亡方式。结果显示，SERCA2缺失加剧了线粒体DNA（mtDNA）的释放，并通过激活STING信号通路驱动活铁死亡。而使用铁死亡抑制剂则可有效挽救SERCA2敲减所致的AKI肾损伤及铁死亡。
综上，该研究揭示了SERCA2-VDAC1轴在AKI钙稳态调控中的核心作用：SERCA2缺失导致内质网-线粒体钙转运失调，通过VDAC1寡聚化引发线粒体钙超载、mtDNA释放及STING介导的铁死亡，最终加重肾损伤。这一发现不仅为AKI的发病机制提供了全新视角，也为AKI的治疗带来了新的突破口。目前，该团队正积极推进SERCA2激动剂的结构优化与临床转化，期待未来能为AKI患者带来切实获益。
文章第一作者为中南大学湘雅医院肾内科何鑫博士研究生，谢艳云副教授及彭张哲教授为共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.kint.2026.04.017
制版人：十一
BioArt
Med
Plants
人才招聘
学术合作组织
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
热门跟贴