NEJM丨新诊断急性髓系白血病的全口服治疗|他滨|全口服治疗|急性髓系|白血病|药代

撰文丨菠萝西瓜

目前，不适合接受强化诱导化疗的急性髓系白血病（AML）患者的治疗选择有限。维奈托克（Venetoclax）是一种选择性B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂，联合阿扎胞苷（一种去甲基化药物），已在美国和欧盟获批用于治疗75岁及以上或合并其他疾病而无法接受标准化疗的AML患者。地西他滨（Decitabine）是另一种去甲基化药物，基于一项1b期研究显示其疗效相似，也已获批与维奈托克联合使用。阿扎胞苷和地西他滨作为单药治疗对总生存期的获益有限。目前的标准治疗方案是在医疗机构内每日进行肠外给药，连续5至7天，每个疗程持续5至7天。治疗将持续进行，直至出现不可接受的毒性反应或疾病进展，并给患者、照护者和医护人员带来大量的时间、后勤和生活质量方面的挑战。

地西他滨-西达扎瑞（Decitabine-cedazuridine）的口服生物利用度和药代动力学暴露量与静脉注射地西他滨相当，并已在美国获批用于治疗成人骨髓增生异常综合征，在欧盟获批用于治疗不适合接受强化化疗的新诊断急性髓系白血病患者。一项针对接受口服地西他滨-西达扎瑞治疗的骨髓增生异常综合征患者的调查显示，与肠外给药相比，口服给药对日常生活几乎没有不良影响，生活质量得到改善，治疗负担和时间负担也得以减轻，这些发现凸显了全口服方案的优势。

ASCERTAIN-V (ASTX727-07)是一项1/2期临床试验，旨在研究全口服地西他滨-西达扎瑞联合维奈托克治疗新诊断的75岁及以上或合并其他疾病而无法接受强化化疗的AML患者的安全性和有效性。其目标是利用全口服方案的灵活性，在优化疗效的同时，减轻治疗相关的负担。

近日，来自美国纽约威尔康奈尔医学院的Gail J. Roboz教授携临床研究团队在The New England Journal of Medicine杂志上发表文章All-Oral Treatment of Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia。本研究发现，对于不适合接受强化化疗的新诊断急性髓系白血病（AML）患者，全口服地西他滨-西达扎瑞联合维奈托克治疗未引起药物相互作用，且近半数患者达到完全缓解，但伴有骨髓抑制作用。

试验设计：本研究是一项分为三个部分、1-2期、开放标签、多中心、非随机干预性临床试验，以评估地西他滨-西达扎瑞和维奈托克全口服方案的药代动力学、安全性和有效性，该试验在美国、加拿大和西班牙的34个学术或社区中心进行。所有患者均在第1至5天接受地西他滨-西达扎瑞（地西他滨35 mg和西达扎瑞100 mg）治疗，并在第1周期初始剂量递增后（第1天100 mg，第2天200 mg，第3天或之后400 mg）以28天为一个周期接受维奈托克治疗，每日剂量为400 mg。在1期和2a期研究中，第2周期必须采集药代动力学样本以确保达到维奈托克稳态血药浓度；不鼓励延迟给药和使用强效CYP3A4抑制剂类抗真菌药物，因为它们可能会干扰药代动力学结果。在2b期研究中，仅需在第1个疗程进行系列药代动力学采样。为减轻骨髓抑制的毒性作用，在疗程间暂停维奈托克给药，以使血细胞计数恢复正常，并根据当地维奈托克处方信息调整合并用抗真菌药物的剂量。在2b期研究中，根据已记录的骨髓原始细胞清除情况，允许缩短地西他滨-西达扎瑞和维奈托克的疗程。对于持续存在的4级或发热性中性粒细胞减少症，强烈建议在白血病原始细胞清除至5%以下后使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。治疗疗程持续进行，直至出现疾病进展、不可接受的毒性作用或患者退出研究。

入排标准：该试验纳入了符合世界卫生组织标准的新诊断急性髓系白血病（AML）患者，这些患者年龄在75岁及以上，或年龄在18岁及以上但至少合并一种不适宜接受强化化疗的疾病：严重的心脏或肺部疾病、肌酐清除率在30至低于45 ml/min之间、中度肝功能损害（总胆红素水平高于正常值上限的1.5至3.0倍），或美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分（5分制，分数越高代表残疾程度越重）为2分（I期）或2分或3分（II期）。既往接受过去甲基化药物、维奈托克或骨髓增生异常综合征化疗的患者被排除在外。

临床终点：该试验设有药代动力学（1期和2a期）和疗效（2b期）终点。1期主要终点是评估地西他滨-西达扎瑞对维奈托克药代动力学和潜在药物相互作用的影响，评估指标为第2周期第5天和第15天，在有或无地西他滨-西达扎瑞的情况下，维奈托克0至24小时药时曲线下面积（AUC0-24）和最大观察浓度（Cmax）。1期次要终点包括：第2周期第5天，维奈托克联合地西他滨和西达扎瑞的AUC0-24和Cmax；复合临床缓解（基于2017年欧洲白血病网[ELN]标准，包括完全缓解、伴部分血液学恢复的完全缓解、伴不完全血液学恢复的完全缓解或上述情况的组合）；总生存期；以及安全性（通过不良事件评估）。

2a期主要终点为维奈托克AUC0-24和Cmax（第2周期第5天和第15天联合或不联合地西他滨-西达扎瑞）以及完全缓解。2a期次要终点包括临床缓解（完全缓解、伴部分血液学恢复的完全缓解或伴不完全血液学恢复的完全缓解）和复合临床缓解（完全缓解或伴部分血液学恢复的完全缓解、完全缓解或伴不完全血液学恢复的完全缓解以及完全缓解、伴部分血液学恢复的完全缓解或伴不完全血液学恢复的完全缓解）、总生存期、达到完全缓解或伴部分血液学恢复的完全缓解的时间、完全缓解或伴部分血液学恢复的完全缓解的持续时间以及安全性。

在2b期试验中，主要终点是完全缓解。次要终点包括：地西他滨和西达扎瑞在第5天的AUC0-24、Cmax、0至8小时的AUC以及0至无穷大的AUC（在第1、2和3个周期中与维奈托克联合用药）；复合临床缓解；总生存期；达到完全缓解或伴有部分血液学恢复的完全缓解的时间；完全缓解或伴有部分血液学恢复的完全缓解的持续时间；以及安全性。

临床结果：本临床研究共纳入189例患者（1期30例，2a期58例，2b期101例）。未观察到地西他滨-西达扎瑞与维奈托克之间的药物相互作用。在关键性2b期研究中，完全缓解率为47%（95% CI：36%～57%），完全缓解或伴有不完全血液学恢复的完全缓解率为63%（95% CI：53%～73%），中位总生存期为15.5个月（95% CI：7.6个月至无法估计）。2b期研究中常见的3级及以上不良事件包括贫血（30%）、中性粒细胞减少症（26%）和发热性中性粒细胞减少症（25%）。30天死亡率为3%，60天死亡率为10%。

由此，本研究发现，对于不适合接受强化化疗的新诊断急性髓系白血病（AML）患者，全口服地西他滨-西达扎瑞联合维奈托克治疗未引起药物相互作用，且近半数患者达到完全缓解，但伴有骨髓抑制作用。（由Taiho Oncology资助；ASCERTAIN-V ClinicalTrials.gov 注册号：NCT04657081。）

原文链接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2510223

制版人：十一

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