NEJM新研究：一次注射终生降脂的新药，可使低密度脂蛋白降低62%|低密度脂蛋白|肝细胞|胆固醇|降脂

在心血管疾病防治的漫长征途中，我们始终在与“坏胆固醇”（低密度脂蛋白胆固醇）作斗争。从每日服用的他汀类药物，到两周一次的PCSK9抑制剂，再到半年一针的siRNA药物，医学界一直在追求更高效、更便捷的降脂方案。

近日，发表在顶级医学期刊NEJM上的一项一期临床研究结果，为我们带来了更便捷降脂新药的一期临床研究结果，这种名为VERVE-102的药物，通过体内碱基编辑疗法，只需要单次静脉滴注，就能够实现低密度脂蛋白的强效持久下降，这不但标志着体内基因编辑医疗时代正在开启，更预示着降脂药物治疗也正在从“慢性病管理”模式转向“一次性治愈”模式。

早在20年前，科学家就发现，在人群中有极少数的“幸运儿”，他们天生携带PCSK9基因功能的缺失变异，这些人血液中PCSK9蛋白水平极低，低密度脂蛋白水平也处于超低状态，这种状态使这部分人的冠心病风险比正常人降低了88%，而且未观察到任何不良反应。

相比之下，服用他汀类药物的传统降脂模式，平均在5年内能够使低密度脂蛋白降低1.0mmol/L左右，减少约22%的心血管事件发生。这样的数据并不是因为他汀的降脂作用不强，而是他汀每天服药的方式，大大影响了患者的依从性，约有30%到50%的患者，在开始服用他汀一年内都停用了药物。

想要解决高血脂管理长期用药带来的不便和患者自行停药等问题，我们能否发明一种药物，让高血脂患者也成为上述的PCSK9水平极低，且终生不会反弹的“幸运儿”呢？正是在此思路基础上，VERVE-102应运而生，它通过体内碱基编辑，模仿了天然的基因变异，让肝脏永久的停止产生PCSK9蛋白。

VERVE-102是如何工作的？

VERVE-102并非传统的“剪刀型”CRISPR技术（切割双链DNA），而是采用了一种更精准的碱基编辑技术。

该药物包括两种核心成分，一种是编码腺嘌呤碱基编辑器的信使RNA，另一种是针对PCSK9基因的引导RNA，两种核心成分都包裹在创新的脂质纳米颗粒中。

为了确保药物能精准进入肝细胞，研究者在脂质纳米颗粒表面连接了一种配体，该配体能够与肝细胞表面的受体紧密结合，就像安装了导航一样，能够把药物精准的输送到肝脏细胞中。

进入肝细胞后，碱基编辑器会锁定PCSK9基因内的特定位点，并通过化学反应对其进行结构改造，位点发生改变后就会使基因剪接发生错误，从而模拟了自然的PCSK9基因缺失，使肝脏无法产出完整的PCSK9蛋白。

这就相当于PCSK9被长期抑制，而低密度脂蛋白受体水平会显著升高，肝脏对于胆固醇的分解能力会大幅增加，从而实现了强力而持久的降脂作用。

降脂疗效，持久性

此次发表的名为Heart-2的研究结果属于一期临床研究，旨在评估VERVE-102在人类身上的安全性和初步疗效。

该研究共纳入了35名成年人，这些参与者军患有杂合子型家族性高胆固醇血症或早发冠心病，在入组时，这些患者已经接受了最大耐受剂量的他汀+依折麦布治疗，但其低密度脂蛋白胆固醇水平仍然没有达标，平均水平高达3.3mmol/L。

研究设计了6个剂量组，其给药剂量范围最低为0.3mg/kg，最高为1.0mg/kg，研究结果表明，在试验剂量范围内，VERVE-102表现出了极强的剂量依赖性，即剂量越高，降脂效果越显著。

接受最高剂量1.0mg/kg给药的受试者中，其PCSK9蛋白水平平均下降了88%，这也表明这种疗法近乎完全抑制了肝脏PCSK9的产生。这样带来了强大的降脂疗效。

在1.0mg/Kg剂量组中，受试者的低密度脂蛋白水平平均下降了62%，绝对水平平均降低了2.0mmol/L！也就是说，受试者在注射药物前，低密度脂蛋白基线水平为3.3mmol/L，而用药后，药物进一步使低密度脂蛋白降到了1.3mmol/L，这个水平已经达到了已有心血管疾病患者的血脂控制目标（1.4mmol/L以下）。

除了强效降脂以外，药效的持续性更是研究者所关注的，在给药后研究者对受试者进行了长期的随访，最长随访时间长达18个月，有15人的随访时间超过1年，在随访期间，VERVE-102的降脂效果在第 28 天达到稳态后，在整个随访期间保持恒定。成熟肝细胞的寿命约为 200到300 天，目前观察到的持久性表明，编辑后的基因能够通过肝细胞的自我更新得以保留，从而实现长效保护。

安全性如何？

作为一种前沿的基因编辑疗法，安全性也是需要重点关注的主要事项之一。