题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
心血管疾病是全球死亡的主要原因之一，而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）升高是其主要危险因素。
膳食胆固醇是LDL-C升高的关键因素，低密度脂蛋白受体（LDLR）是肝脏清除LDL-C的关键蛋白，LDLR水平直接决定人体胆固醇稳态。既往研究证实，高胆固醇饮食会降低LDLR水平，诱发心血管疾病。然而，尚不清楚其背后的机制。
2026年6月24日，加州大学圣地亚哥分校研究人员在"Nature"期刊上发表了一篇题为" Dietary cholesterol activates a Ral-dependent pathway driving LDLR turnover "的研究论文。
研究显示，长期高胆固醇饮食会激活小GTP酶Ral，诱导LDLR被过度降解，组织蛋白酶A（CTSA）是执行LDLR降解的关键分子，从而导致肝脏胆固醇清除能力下降，血浆LDL-C升高。
此外，两种小分子抑制剂，Ral抑制剂和CTSA抑制剂，可显著降低高胆固醇饮食小鼠血浆LDL-C水平，同时提升肝脏LDLR蛋白。结果阐明了长期高胆固醇饮食危害心血管健康的全新分子机制，为开发新型口服降脂药物提供了全新靶点。
图源：论文截图
在这项研究中，研究团队通过高胆固醇饮食小鼠模型、肝细胞体外实验等发现，长期（而非短期）高胆固醇饮食会持续激活肝脏中的RalA和RalB两种小GTP酶，激活的Ral将LDLR从肝细胞表面拖进溶酶体中进行降解，把本该循环再利用的LDLR送进溶酶体中。
在溶酶体中，组织蛋白酶A（CTSA）是Ral通路下游执行LDLR降解的关键效应分子，Ral激活不仅把LDLR送进溶酶体，还促进CTSA的成熟活化，并减少其向细胞外的分泌，从而高效降解LDLR。
LDLR的过度降解，直接导致了肝脏胆固醇清除能力下降，血浆LDL-C升高。
进一步遗传学实验证实，抑制Ral-CTSA通路可显著改善血脂。
基于此，研究团队开展小分子药物干预实验，在高胆固醇饮食小鼠中：
腹腔注射Ral抑制剂（RBC8），可显著降低血浆VLDL/LDL-C水平，同时提升肝脏LDLR蛋白。
口服CTSA抑制剂（SAR164653）4周，小鼠血浆VLDL/LDL-C降低约40%，肝脏LDLR水平显著升高。即使在Ral持续激活的小鼠中，SAR164653也能完全逆转LDLR下降和血脂升高。值得注意的是，SAR164653此前已在健康人群中完成I期临床试验，安全性良好。
重要的是，研究团队还分析了大规模人类基因数据，发现CTSA功能缺失突变，与血液中较低的总胆固醇、APOB、LDL-C水平显著相关。这意味着，Ral-CTSA通路在人体内同样调控胆固醇代谢。
研究摘要图（图源：论文截图）
研究指出，高胆固醇饮食不仅会增加胆固醇负担，还会促使LDLR降解，摧毁肝脏清除胆固醇的能力，进一步加剧胆固醇代谢紊乱，解释了长期高胆固醇饮食升高心血管风险的分子机制。
在临床应用前景方面，他汀与CTSA抑制剂联合使用，一方面促进LDLR合成，另一方面减少LDLR降解，可能产生协同效应，从而更有效地清除血液中的LDL-C。
综上，这项研究揭示了高胆固醇饮食危害心血管健康的全新分子机制，跳出了传统降脂靶点框架，为开发新型口服降脂药物提供了全新靶点。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10697-z
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