合成生物学以“合成生命、设计生命”为使命。自 2010 年首个可自我复制的合成基因组细胞（生殖支原体基因组合成，J. Craig Venter 团队）诞生以来，合成基因组学已从原核微生物拓展至酿酒酵母（Sc2.0 计划）等真核生物，并逐步迈向更高等生物基因组的设计与重写。相比微生物和单细胞真核基因组，哺乳动物基因组尺度更大、调控更为复杂，面临多重瓶颈【1】，复杂功能基因座的从头设计与体内验证，成为检验哺乳动物基因组重写能力的重要命题。
近日，天津大学合成生物技术全国重点实验室、合成生物与生物制造学院吴毅教授、赵广荣教授团队合作在Cell Genomics在线发表了题为Synthetic rewriting of the IGH locus的研究论文（封面论文）。研究人员从头设计并合成了174 kb的人源合成免疫球蛋白重链基因座SynIgh，并通过“合成型可编程体细胞基因座重排”与天然V(D)J重组的耦合，对抗体多样性的生成过程进行了系统性重构，为哺乳动物复杂功能基因座的设计合成提供了一个可推广的范式。
天然免疫球蛋白重链基因座（IGH）由 V、D、J 基因片段组成，经 V(D)J 重组生成抗体多样性，但天然基因座中基因组成、排列方式与重组模式相对固定，限制了 V(D)J 重组产物的潜在多样性空间。针对这一问题，研究团队以“模块化、可扩展、灵活性”为原则，对 IGH 进行了全新架构设计：将编码与调控单元拆解为标准化模块，便于元件功能解析；纳入来自千人基因组计划与 IMGT 数据库交集中、全球人群高频出现的 60 个 V、31 个 D、13 个 J 基因片段，拓展 V(D)J 重组组合空间；受酿酒酵母Sc2.0基因组设计启发，引入适配哺乳动物的 mSCRaMbLE 系统——在 V 区间插入 61 个 loxPsym 位点，在 D 区两端引入 2 个反向 loxP 位点，使基因座可在 Cre 重组酶诱导下发生可编程的倒位与缺失，产生大规模的结构变异文库，用于进一步丰富V(D)J重组产物。
图1 合成型免疫球蛋白基因座（SynIgh）的设计与重组
针对 V 区高重复序列（60 个 V 单元 CDS 两两相似度 51.55%–99.67%）所致的组装不稳定问题，研究团队开发了一种由 DNA 结合蛋白与异染色质蛋白 HP1α 融合而成的“稳定子”（stabilizer），实现了 174 kb SynIgh 在大肠杆菌中的组装。研究团队通过 piggyBac 系统将 SynIgh 导入 C57BL/6J 小鼠，建立了 SynIgh 小鼠模型。VDJ-seq 检测到覆盖全部 V、D、J 基因的独特 VDJ 重组产物。进一步，研究团队将 mSCRaMbLE 置于 Cd79a 启动子下游，结合 ABA 诱导的 split-Cre 系统，将合成重排限制在 V-DJ 重组之前的 pro-B 细胞窗口期。耦合“人工合成重排 + 天然 V(D)J 重组”的双重重排策略后，V 基因使用模式在个体间发生显著重塑，原本“一对多”的 V(D)J 重组被拓展为“多对多”，进一步V(D)J 重组产物的多样性。
该研究在活体哺乳动物中实现了对一个复杂功能基因座的从头设计、合成与可编程体细胞重排，建立了以“模块化、可扩展、灵活性”为特征的哺乳动物基因组重写范式，为 IGH 调控解析、抗体工程、人源化动物模型以及更大规模哺乳动物基因组的合成与重写提供了一条新路径。
论文第一作者为天津大学合成生物技术全国重点实验室、合成生物与生物制造学院付宗恒博士，赵广荣教授、吴毅教授为共同通讯作者，北京生命科学研究所巴钊庆博士提供了重要支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xgen.2026.101252
吴毅团队聚焦合成基因组学的研究，围绕“人工基因组重塑细胞功能的途径与机理”的关键科学问题，从使能技术开发、细胞功能重塑、进化机制探索三方面开展前沿基础研究。现课题组招收合成生物学、分子生物学及生物信息学等相关专业的博士后2-3名，有意者请投递个人简历及相关材料。
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制版人：十一
参考文献
1. Wang, Y., Cui, Y., Zhao, GR. et al. Synthetic rewriting technologies in mammalian cells.NatCommun17, 1308 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-025-68066-9
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