编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会指导、中国抗癌协会基层赋能委员会特别策划的CACA专家说-STAR访谈项目暨科研洞见，大咖请讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛特邀南昌大学第二附属医院刘安文教授&南昌大学第二附属医院曾治民副教授接受专访，就“安罗替尼联合替雷利珠单抗一线治疗晚期肺肉瘤样癌的疗效与安全性：一项单臂II期临床研究”展开详细的解读与讨论[1]。
❖特邀嘉宾❖
曾治民 副教授
南昌大学第二附属医院
南昌大学第二附属医院肿瘤科 副主任医师
副教授，医学博士，硕士研究生导师
中组部 “西部之光”浙江大学访问学者
江西省医学会肿瘤康复分会委员
江西省抗癌协会化疗专委会委员
南方肿瘤临床研究协会第二届肺癌专委会委员
主要从事胸部肿瘤的综合诊疗，主持国家自然科学基金、省自然、教育厅科技项目多项
《肿瘤医学论坛》：结合当前肺肉瘤样癌的诊疗现状，请您谈一谈开展该项研究的初衷？为何选择安罗替尼联合免疫检查点抑制剂去化疗方案？
曾治民副教授：
肺肉瘤样癌（PSC）是一种罕见但高度恶性的非小细胞肺癌亚型，约占肺部恶性肿瘤的0.1%-0.5%[2-7]，长期以来在治疗上缺乏高质量的循证医学证据。我们在临床实践中面临的最大痛点，就是这类患者对传统化疗不敏感，客观缓解率（ORR）通常只有20%左右。对于晚期或不可切除、驱动基因阴性的PSC患者，指南推荐的一线治疗方案为免疫联合化疗[8-9]。但PSC患者多为老年人，中位发病年龄在65岁以上，常伴有多种基础疾病，身体状况和器官储备功能较差，对传统化疗耐受性有限[3,10]。因此，临床上亟需一种疗效可靠、毒性更低、更适合老年和体弱患者的“去化疗”方案。
我们选择“免疫+抗血管”这个方向，是建立在前期充分的科学依据之上的。首先，多个回顾性研究已经证实，PSC是PD-L1高表达的典型代表[11-13]，这为使用免疫检查点抑制剂治疗提供了坚实的靶点基础。其次，PSC组织中PDGFR-β呈高表达，且基因拷贝数显著增加，不同亚型间PDGFR-β蛋白表达水平相似[14]，而安罗替尼恰好是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能强效抑制VEGFR、FGFR、PDGFR等通路[15-16]。此外，从机制上看，抗血管生成药物可以促进肿瘤血管正常化，改善免疫微环境的抑制状态，帮助T细胞更好地浸润到肿瘤内部，从而与免疫检查点抑制剂产生协同增效作用。
基于以上考虑，我们开展了这项单臂II期研究[17]，期望评估“安罗替尼联合替雷利珠单抗”这一去化疗方案在PSC一线治疗中的价值。我们的初衷很明确：在保证疗效的前提下，尽可能降低治疗毒性，为那些不能或不愿接受化疗的PSC患者提供一种新的、高效且低毒的选择。
《肿瘤医学论坛》：能否结合该研究的设计和主要研究结果，请您谈一谈研究的亮点？
曾治民副教授：
这项研究最大的亮点之一，在于它是全球首个前瞻性评估“安罗替尼联合替雷利珠单抗”一线治疗晚期PSC的临床试验。虽然PSC近年来受到一定关注，但绝大多数证据来自回顾性分析或小样本病例队列，前瞻性、干预性研究的缺失一直是该领域的短板。
在入组条件方面，我们设定了严格且贴合临床实际的标准。患者需为经组织学确诊的晚期PSC，年龄18-80岁，且EGFR和ALK驱动基因突变均为阴性。体能状态要求ECOG评分为0-2分，至少有一个可测量的靶病灶，同时血常规、肝肾功能储备良好。治疗方案上，每个治疗周期为21天：每周期第1天静脉输注替雷利珠单抗200 mg，同时从第1天起连续口服安罗替尼10 mg每日一次，连用14天后停药7天。治疗持续至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者撤回知情同意。对于发生3级血液学毒性或2级非血液学毒性的患者，允许将安罗替尼减量至8 mg每日一次；替雷利珠单抗不允许减量，仅可延迟或停药。研究主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及治疗安全性和耐受性评估。
从疗效数据来看，结果令人鼓舞。研究共纳入29名患者，全分析集的ORR达到55.17%，其中有2例患者达到了完全缓解（CR），14例达到部分缓解（PR），DCR更是达到96.55%。这意味着，几乎所有接受治疗的患者都能从这一方案中获得肿瘤缩小或稳定。此外，中位无进展生存期（mPFS）为9.40个月，中位总生存期（mOS）为14.37个月。对于PSC这种高度恶性的肿瘤而言，这样的生存数据在“去化疗”背景下相当可观。尤其值得一提的是，即使在PD-L1低表达（TPS为1-49%，n=8）甚至阴性（TPS≤1%，n=4）的患者中，我们也观察到了明确的临床获益，这说明安罗替尼可能在一定程度上弥补了免疫治疗在部分患者中的不足，但本研究的样本量有限，对这些亚组结果的解读应持谨慎态度。
在安全性方面，这一方案同样表现出了良好的可控性。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是高尿酸血症和斑丘疹，多为1-2级。虽然约27.6%患者出现了3级及以上不良事件，但大部分经过对症处理后能够恢复，仅3例患者因免疫相关不良事件（irAEs）停药。没有发生治疗相关的死亡事件。总体来看，该方案的毒副作用谱与两种药物已知的安全性特征一致，未出现新的安全信号，且其血液学毒性明显低于传统化疗或“免疫+化疗”方案。这些结果说明，这一去化疗方案在保证疗效的同时，确实实现了更优的耐受性，尤其适用于老年和体弱的PSC人群。
《肿瘤医学论坛》：该研究对肺肉瘤样癌诊疗的临床实践有何参考价值？未来是否还有更多值得探索的方向？
曾治民副教授：
从临床实践的角度来看，这项研究为晚期肺肉瘤样癌患者提供了一种高效、低毒且完全去化疗的一线治疗新选择。目前临床对于驱动基因阴性的PSC，多参考常见NSCLC病理类型采用“免疫+化疗”策略，但正如我之前提到的，很多PSC患者由于年龄、体力状态或合并症原因，无法耐受含铂双药化疗。我们的研究证明，安罗替尼联合替雷利珠单抗可以在不联合化疗的情况下，达到超过55%的ORR和超过9个月的mPFS，这为临床上那些“化疗不适宜”或“化疗意愿不强”的患者提供了一个切实可行的替代方案。其次是口服安罗替尼、静脉输注替雷利珠单抗的给药方式相对便捷，患者接受度和依从性更高。
当然，这项研究只是初步探索，未来仍有大量值得深入的方向。第一，我们迫切需要一个更大规模、多中心、随机对照的III期研究，直接比较“安罗替尼联合替雷利珠单抗”与“免疫+化疗”或“免疫单药”的“头对头”疗效和安全性，从而确立该方案在PSC治疗路径中的确切地位。第二，生物标志物的探索非常关键。虽然我们在PD-L1不同表达亚组中未看到PFS和ORR的统计学差异，但由于样本量有限，仍需在更大队列中明确哪些患者更能从“安罗替尼+免疫”中获益，以及是否有独立于PD-L1的其他分子标志物（如肿瘤突变负荷、免疫微环境特征等）。第三，我们也在思考降阶或升阶治疗的可能性，即对于高龄或体弱的患者，能否进一步降低安罗替尼的剂量，而不明显折损疗效；对于初始肿瘤负荷较大、症状明显的患者，是否可以尝试“安罗替尼+免疫+减量化疗”的轻化疗方案，也值得探索。
总之，这项研究为PSC的去化疗治疗打开了一扇窗，但想要真正改变临床实践，我们还有很长的路要走。也希望国内外的同行能够携起手来，共同推动这一罕见肿瘤的精准治疗进程。
领航者点评
刘安文 教授
南昌大学第二附属医院
南昌大学第二附属医院肿瘤综合诊治中心主任
南昌大学第二附属医院肺癌专病中心主任
南昌大学第二临床医学院肿瘤教研室主任
江西省医学会肿瘤内科学分会 主任委员
江西省抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会 主任委员
江西省研究型医院学会肿瘤学分会 主任委员
江西省医学会肿瘤学分会第六届委员会 副主任委员
江西省抗癌协会第六届理事会 副理事长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 常务委员
中国抗癌协会第一届非小细胞肺癌专委会 常务委员
中国抗癌协会第一届免疫治疗专业委员会 常务委员
中国抗癌协会第二届神经内分泌肿瘤专业委员会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会 常务委员
中国抗癌协会恶性间皮瘤专业委员会 常务委员
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专业委员会 常务委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会 常务委员
中国医药卫生事业发展基金会肿瘤症状管理委员会 常务委员
中国抗癌协会第三届肿瘤支持治疗专业委员会 委员
中国抗癌协会第七届肿瘤内科学专业委员会 委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肺癌学组 委员
刘安文教授：
PSC是一种罕见且高度恶性的NSCLC亚型，对传统化疗不敏感，患者多为老年人、常伴合并症、耐受性差，长期以来缺乏前瞻性研究证据，是临床治疗中的典型“洼地”。
本研究精准聚焦这一人群，探索了安罗替尼联合替雷利珠单抗的去化疗方案。其理论基础在于PSC患者常伴PD-L1及PDGFR-β高表达，而抗血管治疗可重塑免疫微环境、促进T细胞浸润，与免疫检查点抑制剂产生协同增效。
该联合治疗研究结果显示，ORR达55.17%，DCR高达96.55%，mPFS为9.40个月，mOS 为14.37个月[1]，证实了对于这类预后极差的患者，免疫联合抗血管的去化疗策略是必要且可行的。同时，3级及以上TRAEs发生率仅27.59%，无治疗相关死亡，安全性可控，尤其适合老年或不耐受化疗的患者。
综上所述，本研究为晚期PSC提供了一种高效、低毒的一线治疗新选择，填补了该领域前瞻性临床证据的空白，值得临床关注与进一步验证。
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指导专家：刘安文教授、曾治民副教授 编辑：三一
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