近日，德睿智药牛张明与澳门大学路嘉宏联合研究团队在Nature Biomedical Engineering发表了题为DeepDrugDiscovery identifies blood-brain barrier permeable autophagy enhancers for Alzheimer's disease的研究论文。该研究成功建立一个整合百万级化合物信息与多个预测模块的人工智能中药及天然产物活性成分发现平台，并运用该平台进行虚拟筛选，结合跨物种实验验证，筛获具备治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）潜力的中药小分子化合物；标志着AI大模型在赋能复杂中枢神经系统疾病新药的研发中，迈出了验证性的重要一步。
研究背景：AD药物研发的“死亡之谷”
当前，全球阿尔茨海默病患者已逾5000万，但针对该领域的治疗手段却长期进展缓慢。“细胞自噬”功能障碍是AD关键的病理特征之一。当大脑的这一“清道夫系统”失衡，有害蛋白（如β淀粉样蛋白和过度磷酸化tau蛋白等）便会过度沉积。因此，开发自噬增强剂被视为极具前瞻性的治疗策略。
然而，AD药物的研发面临着极高的技术壁垒：现有的自噬增强剂多依赖mTOR通路，而该通路作为人体代谢的重要枢纽，极易引发脱靶副作用，干扰正常生理稳态。此外，血脑屏障（BBB）的阻碍、AD发病机制的复杂性，以及脑内自噬标志物的缺失，共同构成了AD药物研发的“死亡之谷”。
人工智能结合试验获得抗AD先导化合物
DeepDrugDiscovery:引领筛选范式革新
面对这一世界级医学难题，研究团队引搭建了“DeepDrugDiscovery”AI 驱动筛选平台，实现了对脑疾病药物发现流程的“底层重构”。
平台采用融合了变分自编码器（VAE）与门控循环单元（GRU）的混合表征架构，将2048-bit Morgan指纹与19个一维、三维分子描述符整合编码，在无监督预训练中学习信息丰富的分子潜在表示。与传统依赖单一靶点或分子结构相似性的筛选不同，该技术以“共同生物机制”为中心，实现了范式级别的升维，展现了惊人的筛选精度与效率。
团队首先应用DeepDrugDiscovery平台对澳门大学百万级的天然产物及中药化合物库中的116万个化合物进行筛选。借助GPU加速的分子注意力（molecular attention）机制，平台在极短时间内完成50×1,155,606的超大规模相似性矩阵计算，海选出6834个初筛命中物。
随后，应用德睿智药的ADMET RankerTM图神经网络/图 Transformer预测模块，对候选分子的BBB穿透、Caco-2、MDCK、LogD、pKa、溶解度等关键成药性指标进行联合评估，研究团队成功将候选范围缩小至449个高潜力分子，再结合针对FKBP12、mTOR kinase及 FKBP12-mTOR复合体的分子对接和商业可得性验证，最终确定15个候选化合物进入实验阶段。
AI赋能，高效精准筛获高潜力先导化合物
通过试验验证，筛选出的15个候选分子在细胞实验中均表现出促进自噬的能力。
随后，研究团队进一步结合N2a细胞中的自噬标志物变化以及对mTOR及其下游信号的检测，筛选出7个能够在不明显影响 mTOR通路的情况下增强自噬的候选分子。根据作用机制的新颖性、神经保护活性的创新性以及化学结构多样性，研究团队从 7个分子遴选出4个更具成药潜力的候选物进行深入研究。在阿尔茨海默病相关细胞模型中，这4个分子均能促进异常蛋白的清除。其中Ombuin和2-Hydroxycinnamic acid表现最为突出，被确定为核心先导化合物。
这2个先导化合物又在秀丽隐杆线虫和3×Tg-AD小鼠模型中完成了体内验证，并进一步接受了血脑屏障穿透能力评估，均显示出较好的神经保护潜力。
研究意义与展望
本研究次不仅为阿尔茨海默病的治疗贡献了2款极具潜力的候选分子，更重要的是全流程验证了一条可复制、可扩展的AI驱动新药研发路径。通过将机制导向筛选、成药性评估与跨物种实验高效整合，AI大模型技术可显著缩短早期发现周期、降低筛选成本，并实质性地提升中枢神经系统等高难度领域的研发成功率。目前，该研究团队已将该平台开源（https://deepdrugdiscovery.mindrank.ai），以期赋能更多中药机制解析与创新药研发，应用AI技术底座破解阿尔茨海默病等威胁人类健康的重大医学难题，加速前沿生物科技从实验室走向临床，让创新的治疗希望早日惠及亿万患者。
https://www.nature.com/articles/s41551-026-01667-x
制版人： 十一
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