Mol Cell | 万里玲/李海涛团队合作揭示RNA促进凝聚体在染色质上成核，放大致癌转录程序|rna|万里玲|位点|凝聚体|李海涛(1963年)|染色质

基因表达的精准调控依赖于转录因子、表观遗传调控蛋白和染色质环境之间的高度协调。近年来，越来越多研究发现，许多转录调控蛋白能够在细胞核内形成局部富集的生物分子凝聚体，从而促进转录机器在特定基因位点的组装和激活。然而，当这一组织过程发生异常时，凝聚体也可能成为放大癌基因表达、推动肿瘤发生的重要机制。

过去几年，研究人员已经鉴定出多种促进凝聚体形成的蛋白内在特征，例如内在无序区，以及多价相互作用模块等。相比之下，染色质局部环境中的外源性因素是否以及如何调控凝聚体的形成与功能，仍然了解有限。特别是，转录过程中产生的RNA 究竟只是转录凝聚体的 “旁观者”，还是能够参与其组装和功能维持，至今知之甚少。

2026年6月12日，宾夕法尼亚大学医学院万里玲团队与清华大学李海涛团队合作在Molecular Cell发表题为RNA reinforces condensate nucleation on chromatin to amplify oncogenic transcription的研究。该研究发现，局部转录产生的新生 RNA 并非只是基因表达的产物，而可以作为功能性调控因子，促进致癌 ENL 突变体在染色质上的凝聚体成核，增强靶基因转录，并推动白血病发生。

ENL 是一种重要的表观遗传阅读器，其 YEATS 结构域能够识别乙酰化组蛋白并促进转录延伸。万里玲团队此前研究发现，在儿童急性髓系白血病和 Wilms 肿瘤中出现的 ENL YEATS 结构域突变可诱导异常转录凝聚体在 HOXA 等靶基因位点形成，从而激活致癌基因表达。本研究进一步追问：除了 ENL 突变本身增强蛋白自聚集能力之外，染色质局部环境中是否还存在其他因素，帮助这些致癌凝聚体在特定基因位点形成并维持功能？

研究者首先发现, ENL具有RNA结合能力。通过结构预测、体外结合实验和细胞内CLAP-seq分析，作者鉴定出ENL YEATS结构域中的一个正电荷区域参与RNA结合。突变该区域后，ENL 与 RNA 的相互作用明显降低，RNA 促进 ENL 致癌突变体形成凝聚体的能力也随之减弱。

进一步研究显示，ENL-RNA 相互作用对于 ENL 致癌凝聚体在染色质上的形成和功能至关重要。在多种细胞模型中，破坏 RNA 结合会减少 ENL 致癌突变体在 HOXA等基因位点形成凝聚体，并降低靶基因的转录活性。全基因组分析进一步表明，RNA 结合缺陷并不会普遍削弱 ENL 的染色质结合，而是选择性影响凝聚体相关位点上的 ENL 占据和基因激活，提示 RNA 更特异地支持凝聚体介导的转录调控。

为了验证 RNA 是否参与凝聚体成核，作者建立了一个小分子诱导的凝聚体“驱散—重建”系统。结果显示，正常 ENL致癌突变体能够在小分子撤除后重新在 HOXA 位点形成凝聚体；而 RNA 结合受损或新生 RNA 产生被抑制时，凝聚体重新成核明显受阻。这些结果说明，局部转录产生的 RNA 有助于 ENL 致癌凝聚体在靶基因位点形成。

最后，研究者在小鼠造血干/祖细胞模型中验证了 ENL-RNA 相互作用的功能重要性。ENL-T1致癌突变体能够激活 Hoxa 和 Meis1 等白血病相关基因，并诱导急性髓系白血病；而 RNA 结合部分受损的 ENL-T1-3A 突变体虽然仍保留部分凝聚体形成和基因激活能力，却几乎完全丧失致白血病能力。这些结果表明， RNA不仅是ENL凝聚体形成的辅助因子，更是维持其致癌功能的关键组成部分。

结合该团队前期研究, 本研究提出了一个多层次的致癌凝聚体成核模型：癌症相关突变增强 ENL 的凝聚体形成能力，乙酰化组蛋白帮助 ENL 定位到活跃染色质区域，而局部新生 RNA 进一步促进 ENL 凝聚体在靶基因位点成核，从而增强转录爆发、放大白血病基因表达并推动肿瘤发生。

这一发现拓展了人们对 RNA 调控凝聚体的认识。已有研究提出，RNA可通过浓度依赖的方式调控转录凝聚体：低水平的启动子或增强子RNA可能促进凝聚体形成，而转录延伸过程中积累的RNA则可能诱导凝聚体解聚，形成负反馈。与此不同，本研究揭示了致癌凝聚体中的一种正向放大逻辑：局部新生RNA不是凝聚体的终止信号，而是促进凝聚体在染色质上成核的功能性因子，帮助维持高水平致癌转录。

宾夕法尼亚大学医学院博士生Krista A. Budinich、清华大学姚欣仪博士和宾夕法尼亚大学医学院博士生龚楚杰为本文共同第一作者。宾夕法尼亚大学医学院万里玲博士、清华大学李海涛博士和李元元博士为共同通讯作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276526003485

万里玲课题组专注于研究表观调控因子在癌症中的作用机制。自2020年实验室成立以来，已在Cancer Discovery, Molecular Cell, Nature Communications 等知名期刊发表多项研究成果。该课题组欢迎对表观遗传调控、转录调控、生物分子凝聚体和癌症研究感兴趣的学生及博士后加入! 更多信息请访问实验室网站：https://www.lilingwanlab.com/。

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