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诊断、免疫、转化——肝癌精准医学三箭齐发。
肝细胞癌作为最常见的原发性肝癌，因其高度的肿瘤异质性和高死亡率，长期以来是临床诊疗的重大难题。尽管对于早期患者，手术切除、射频消融、肝动脉化疗栓塞乃至肝移植等手段可实现潜在治愈，但术后复发率依然居高不下。更严峻的是，多数患者初诊时已处于疾病晚期，此时局部治疗往往收效甚微，而全身治疗——尽管已从多激酶抑制剂迈入免疫检查点抑制剂时代，但客观缓解率仍不尽如人意。在此背景下，精准医学的理念应运而生，旨在基于患者独特的分子特征定制治疗方案。然而，该理念在肝癌领域的应用起步较晚且面临巨大障碍，其核心挑战在于肿瘤的“超乎寻常”的异质性，这种异质性源于遗传突变、免疫微环境、病因学差异以及患者自身因素（如性别、年龄、合并肝病）的复杂交织。同时，临床实践中对组织活检的长期回避，也导致了高质量组织样本的匮乏，严重制约了对晚期肝癌分子生物学的深入研究。
一篇发表于Liver Cancer的综述[1] ，系统性地梳理了当前肝癌精准医学的发展现状与未来方向。文章深入探讨了如何通过重新审视组织活检的价值、利用液体活检捕捉时空异质性、结合人工智能分析多组学数据，并探索转化治疗等新策略，来应对肝癌的复杂性，为临床从“分期导向”迈向“治疗导向”的个体化诊疗模式提供了极具参考价值的路线图。现对该综述进行解析，以期为读者提供参考。
图1 导致肿瘤异质性及精准医疗潜力的关键要素
研究结果
组织活检与分子诊断：从诊断工具到治疗决策基石的重塑
长期以来，肝细胞癌凭借其典型的影像学特征，确立了无创诊断的主导地位。然而，在精准医学时代，这种模式已显露出局限性。相较于乳腺癌等将HER2、激素受体等生物标志物深度整合于治疗决策的肿瘤类型，肝癌在分子分型指导治疗方面明显滞后，部分原因在于晚期患者组织样本的稀缺。为此，2021年美国肝病研究学会的共识强调了重新引入活检的必要性，以推动相关研究并实现个体化治疗。
文章详细阐述了肝癌的病理亚型及其分子特征，如MTM型肝癌常伴TP53突变和VEGFA过表达，而CTNNB1突变型则多为高分化且免疫浸润缺失。此外，其他亚型如硬化型、纤维板层型、祖细胞型、混合型肝细胞-胆管癌样型等，也展现出独特的分子谱与临床行为，进一步印证了肝癌的组织学异质性。这些亚型的分子差异提示了不同的治疗敏感性，例如淋巴上皮瘤样肝癌高表达PD-1/PD-L1，可能对免疫治疗反应良好。然而，传统的非侵入性诊断时代导致组织样本来源偏倚，大多来源于可切除的早期肝癌，使得晚期肝癌的分子特征研究不足。
为解决样本量少、质量低的问题，新技术应运而生。例如，NanoString nCounter平台能从福尔马林固定石蜡包埋的小样本中提取基因表达信息。一项2022年的法国研究便利用该技术，从活检组织中鉴定出可预测微血管侵犯的基因特征，并与患者总生存期相关联。此外，人工智能的应用更是加速了这一进程，例如深度学习模型能从常规病理切片中预测炎症和免疫基因特征，其受试者工作特征曲线下面积高达0.92。
液体活检：捕获肿瘤时空异质性的非侵入性利器
液体活检被认为是克服传统组织活检局限性的关键突破。它通过分析血液等体液中的循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞和外泌体，能够更全面地反映肿瘤的时空异质性。循环肿瘤DNA不仅能与组织活检结果高度一致，还能在术后监测微小残留病灶，其检测甚至可早于影像学发现肿瘤复发。研究显示，ctDNA在预测术后早期复发方面，优于传统的TNM分期等预后因素。此外，对于早期或影像不典型的结节，液体活检也展现出诊断价值，例如，利用特定的细胞外囊泡表面标志物可在直径仅11毫米的结节中可靠地诊断肝癌。
在指导治疗方面，液体活检同样潜力巨大。循环肿瘤DNA中检测到的PI3K/mTOR通路突变与对酪氨酸激酶抑制剂的耐药相关，可为一线治疗选择提供线索；而循环肿瘤细胞中的某些磷酸化蛋白水平则可预测患者的无进展生存期。尽管如此，液体活检的临床推广仍面临挑战，包括标准化流程缺失、成本高昂，以及循环肿瘤DNA在血液中占比极低（尤其在早期肝癌中）等。为克服这些难题，超深度测序、结合人工智能的多组学整合分析正成为主流。例如，有研究将循环游离DNA的羟甲基化、片段化等多种特征结合，诊断肝癌的敏感性和特异性均优于传统甲胎蛋白。人工智能驱动的临床决策支持系统也开始崭露头角，通过整合ctDNA谱、治疗结局、影像学等多维度数据，为患者提供个性化的治疗推荐，并在多癌种早期检测（如GRAIL的CCGA研究）中展现出高特异性和组织溯源能力。
图2 基于人工智能的液体活检多组学整合概念图
免疫微环境与单核苷酸多态性：预测预后的新型生物标志物
肝癌的免疫微环境是一个由多种细胞构成的复杂生态系统。肿瘤浸润淋巴细胞中的CD8+T细胞发挥抗肿瘤作用，而调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞、中性粒细胞（特别是其形成的中性粒细胞胞外诱捕网）以及癌相关成纤维细胞则促进肿瘤进展和免疫逃逸。肿瘤微环境的“冷热”状态直接决定了免疫治疗的疗效。例如，肝脏自然杀伤细胞通过TRAIL途径介导的抗肿瘤效应，在清除循环肿瘤细胞、防止复发中扮演关键角色。
研究者们已开始将这些免疫学特征转化为可量化的指标。肝脏免疫状态指数（LISI）正是基于肝脏自然杀伤细胞的抗肿瘤活性，能有效对肝癌患者术后的总生存期和复发风险进行分层，其预后预测精度优于传统模型。同时，单核苷酸多态性也发挥着重要作用。例如，TRAIL基因的单核苷酸多态性与肝癌肝外复发的高风险显著相关。此外，涉及免疫相关蛋白（如PD-1、PD-L1）、人类白细胞抗原、微RNA等多基因位点的SNPs也正被整合进多基因风险模型中，以更精准地指导术后随访与干预策略。
转化治疗：为晚期不可切除肝癌打开根治性手术之门
对于初始不可切除的肝癌，转化治疗的目标是通过有效的全身或局部治疗使肿瘤降期，从而获得根治性切除的机会。转化治疗失败的原因可分为两类：一是外科因素，如肝功能储备不足或剩余肝体积不够；二是肿瘤学因素，即技术上可切除但手术无法带来生存获益。
随着免疫治疗和分子靶向药物的引入，转化治疗的效果显著提升。研究表明，经过转化治疗后实现R0切除的晚期肝癌患者，其预后与初诊可切除的患者相当。当前转化治疗的趋势是采用高强度的联合治疗方案，例如将酪氨酸激酶抑制剂或免疫检查点抑制剂与局部治疗（如肝动脉化疗栓塞、肝动脉灌注化疗或射频消融）相结合，以提高客观缓解率。射频消融除了局部杀伤肿瘤外，还能与TLR9激动剂等免疫调节剂协同作用，激发肿瘤特异性T细胞活化，增强全身抗肿瘤免疫。值得注意的是，在接受转化治疗的患者中，有19.5%至39.1%达到了病理学完全缓解，即在切除标本中见不到活肿瘤细胞。因此，如何通过影像学、液体活检或人工智能模型，在术前精准预测肿瘤坏死程度，成为决定是否手术的关键。转化治疗成功的关键在于平衡疗效与安全性，特别是对于肝功能较差的患者，需要谨慎选择方案。
总结
本篇研究清晰地勾勒出肝癌精准医学的演进蓝图，揭示了其核心在于多维度应对肿瘤异质性。研究证实，精准医学在肝癌领域的推进，已从单一维度的分子分型，演变为一个整合了尖端诊断技术、多组学数据分析与创新治疗策略的协同体系。其中，液体活检和人工智能的融合是解决当前困境的关键，它们为克服传统活检的局限、实现实时动态监测提供了可能。同时，对免疫微环境的深入解析与单核苷酸多态性的挖掘，正催生出更多精准的预后预测工具。而转化治疗的成功实践，则直接体现了精准医学如何将先进的治疗手段转化为患者的生存获益，为部分晚期患者创造了根治性手术的宝贵窗口。
该综述为临床医生和研究者提供了深刻的启示：未来的肝癌管理必须彻底摒弃“一刀切”的刻板思维，转而采用一种基于多学科协作的动态、个体化策略。这要求我们不仅要更广泛地采纳组织活检和液体活检进行分子分型，更要积极拥抱人工智能驱动的临床决策支持系统，以整合复杂的多组学数据，优化治疗路径。同时，AI在数据安全、算法透明性与伦理监管方面的挑战亦不容忽视。随着更多高质量前瞻性临床试验的开展，以及更安全、高效的药物联合方案的涌现，精准医学有望最终实现其承诺，将肝细胞癌这一高度异质性的致命疾病，转变为一种可被有效控制甚至治愈的慢性病。
参考文献：
[1] Akabane M,et al. Advancing precision medicine in hepatocellular carcinoma: current challenges and future directions in liquid biopsy, immune microenvironment, single nucleotide polymorphisms, and conversion therapy. Hepat Oncol. 2025 Dec;12(1):2493457.
审批编号：CN-184410有效期至：2027/5/19
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