Cell | 血浆蛋白信号可分层筛选肺癌化学预防获益人群|免疫性疾病|细胞|肺癌|肺腺癌|肿瘤|蛋白|血浆

撰文 | 水王星

肺癌早筛与预防是降低疾病负担的关键，但现有筛查标准局限，且卡那单抗作为抗白细胞介素 -1 β（ anti-Interleukin-1 β , anti-IL-1 β）药物，其预防肺癌的临床试验虽具备有效性，却因需治疗人数（ Number Needed to Treat, NNT ）（定义：需要干预多少人，才能成功预防 1 例疾病发生）过高，难以在普通人群推广。

近日，英国弗朗西斯・克里克研究所 Charles Swanton 团队在 Cell 期刊发表题为 Plasma signals of lung tumor promotion stratify benefit for molecular cancer prevention 的研究，该研究通过机器学习筛选出14种血浆蛋白特征，可在确诊前5年以上预测肺癌风险，还能精准筛选抗IL-1β预防治疗的获益人群，为肺癌精准预防提供突破性生物标志物与机制依据。

研究依托英国生物银行（ UK Biobank ）的大规模血浆蛋白质组数据，运用机器学习构建模型，筛选出 14 种血浆蛋白特征，该特征在 8 个独立队列中均得到验证，可在肺癌确诊前中位 7.55 年实现风险预测，且预测性能显著优于现有利物浦肺癌模型（ LLPv3 ）。这 14 种蛋白涵盖炎症信号、细胞外基质重塑、上皮分泌及肺表面活性物质合成相关分子，主要由肺泡 Ⅱ 型（ AT2 ）细胞、气道分泌细胞及髓系细胞表达，且在特发性肺纤维化、慢阻肺等呼吸道疾病中同样升高，提示其反映肺部促炎微环境，而非仅肿瘤特异性信号。

在 EGFR 驱动肺腺癌（ LUAD ）的发生机制探索中，研究发现基底细胞、神经内分泌细胞、克拉拉细胞、 AT2 细胞四种肺上皮细胞均具备肿瘤起始潜能，且无论起源细胞类型，最终都会汇聚为 KAC （角蛋白 8 / 闭合蛋白 4 阳性）肺泡过渡态，这是肺腺癌发生的关键中间状态。 KAC 细胞具备高肿瘤启动潜能，而 14 种蛋白特征虽在正常肺组织中高表达，但在 EGFR 突变细胞及 KAC 细胞中表达下调，证实该血浆信号源于肿瘤外的促炎微环境，而非癌细胞本身。

进一步研究证实，颗粒物（ Particulate Matter, PM ）暴露、 EGFR 致癌突变、 IL-1 β 均可诱导 14 种蛋白特征表达。 PM 暴露会促使巨噬细胞释放 IL-1 β，驱动野生型 AT2 细胞与髓系细胞表达特征蛋白； EGFR 突变克隆的存在也会激活周围正常细胞表达该特征；而 IL-1 β 直接刺激人胎肺 AT2 类器官，可上调多种特征蛋白。动物实验显示， PM 暴露仅能短暂升高野生小鼠血浆特征水平，而 EGFR 突变联合 PM 暴露会导致特征持续升高，与临床吸烟、 PM 暴露人群的血浆特征水平升高结果一致，明确了环境暴露与致癌信号协同驱动该血浆特征的机制。

最关键的临床转化价值来自对 CANTOS 临床试验的回顾性分析，该试验证实抗 IL-1 β 治疗可降低肺癌发生率。研究发现，基线血浆特征水平高的人群，抗 IL-1 β 治疗获益显著：高特征组肺癌发生率从安慰剂组 3.88% 降至治疗组 2.06% ，而低特征组无显著获益；需治疗人数（ NNT ）从普通人群 1516 降至高特征人群 55 ，大幅提升预防治疗的可行性。同时，该特征在肺癌癌前病变（不典型腺瘤样增生、原位腺癌）中持续升高，与 KAC 特征表达呈正相关，提示抗 IL-1 β 治疗的有效窗口期集中在癌前阶段。

机制层面， PM 暴露会促进 KAC 细胞扩增并赋予其恶性转录特征，而抗 IL-1 β 治疗可显著抑制 PM 诱导的 KAC 细胞增殖与恶性转化，阻断早期肿瘤发生。

综上，这项研究确立了 14 种血浆蛋白特征作为肺癌风险预测与预防获益分层的核心生物标志物，揭示了 PM-IL-1 β -KAC 促癌通路，为肺癌精准化学预防奠定基础，推动肺癌防治从普筛普防迈向精准化、个体化新范式。