她，今年58岁，很难想象，她是一位与B细胞淋巴瘤交战25年的坚强女性。她也很乐观：25年了，治疗方案换了一个又一个，她有幸遇到了瑞金医院血液科赵维莅教授团队。目前已经维持完全缓解超过一年。
瑞金医院血液科赵维莅教授团队最近在国际知名肿瘤学期刊《Journal of Hematology & Oncology》【IF40.4，Q1】上发表了一篇论文。这是一项针对复发性B细胞淋巴瘤的重磅研究成果：国内自主研发的一款名为PSB202的新药，这是全球首个进入人体临床试验的CD20/CD37双功能抗体。
这款新药是中国人自主研发，它不依靠传统化疗手段杀灭癌细胞，所以它不存在化疗毒性。它是通过两个抗体（抗CD20和抗CD37）同时锁定癌细胞，激活患者自身的免疫系统去吞噬肿瘤。
人体里有一支看不见的军队。其中有一类兵种，叫B细胞。它们平时驻扎在淋巴结、脾脏里面，主要工作就是生产抗体，但有时候，某个B细胞突然“想不开了”。它开始疯狂复制自己，不造子弹了，也不干活。这就形成了淋巴瘤。
开头说的那位58岁女性，她得了B细胞淋巴癌。因此，她的免疫系统失灵了，时常会反复发热、夜间盗汗、体重下降等。
这种疾病并非罕见，人类与之交手已经很多年了。但困扰医生的问题是，有些患者，用了最经典的CD20单抗和化疗，一部分病人依然会复发，复发后再换方案，再复发……。
赵维莅团队这次要攻克的就是这座堡垒。
01
“敌人”到底是什么？
这项研究的共同第一作者、瑞金医院血液内科主任医师王黎，全程参与了PSB202从靶点验证到临床试验的每一个关键环节。她回忆说，团队和齐鲁制药合作，先花了几个月，泡在复发难治患者的肿瘤样本里，去分析复发患者肿瘤中的CD20，CD37表达情况，确认靶点。
结果发现：那些对CD20单抗耐药的细胞，有的CD20表达下降了，而有的表面的CD20表达量并没有下降太多。也就是说，癌细胞并不都是简单地把“标记”藏起来了。
那它们是怎么逃的？
王黎解释说：这些耐药细胞周围的微环境里，能帮忙杀肿瘤的NK细胞和巨噬细胞，一个个都像睡着了一样。T细胞呢？要么进不来，要么进来了也是瘫痪状态。
“我们意识到一个问题，”王黎进一步解释说，“不是我们导弹打偏了，而是敌人抢先占领了发射台。”
02
选第二个靶点
这个是整个研究的转折点。
国际上的主流思路是加一个CD3靶点，强行拽T细胞来杀肿瘤。CAR-T和CD3双抗都这么干过，效果好，但代价大：细胞因子风暴（CRS）、神经毒性等。
王黎他们做了一个反潮流的选择：不碰CD3。
“不是CD3不好，是我们想要一种更安静、更持久的杀伤。”
那把谁加进来呢？他们翻遍了B细胞表面的标记物，最后锁定了一个冷门靶点：CD37。
它和CD20一样，在几乎所有B细胞淋巴瘤上都有表达。而且体外实验发现：同时阻断CD20和CD37，杀伤率从单靶点的60%和50%，直接跳到85%以上。
能不能把两个抗体混合一起去应用？这就是“双功能抗体”的雏形。
团队和齐鲁制药合作，从体外实验，到动物体内实验，最终摸索出最佳的抗体联合。一个抗CD20抗体，一个抗CD37抗体和混合，就能展现出通过抗体或者补体介导的肿瘤细胞杀伤作用。
通过对肿瘤组织的研究发现，复发的患者，CD37在癌细胞表面的表达量高于CD20。两个抗体同时结合时，不会互相打架，反而能形成“双锚定”效应，让抗体牢牢趴在癌细胞表面，召唤免疫细胞来吃掉它。
这个版本被命名为PSB202。
动物实验里，PSB202不仅让肿瘤缩小，还激活了全身的免疫反应。单细胞测序显示，它把肿瘤微环境里的巨噬细胞从“促肿瘤”模式转变为“杀肿瘤”模式，同时T细胞和NK细胞的浸润也明显增加。
用王黎的话说：“它不光自己炸碉堡，还把敌占区改造成了解放区。”
03
身材“魁梧”的“绿巨人”
因为现有疗法都有短板：化疗毒性大；CD20单抗容易耐药；CAR-T和CD3双抗疗效虽强，但可能会引发细胞因子风暴（CRS）。PSB202走出了一条全新道路——不化疗、不强行抓T细胞，靠“免疫标记”温和杀伤，还能改造肿瘤微环境。
还记得那位58岁的女性吗？我们再来说说她。她已经和B细胞淋巴瘤结伴同行了25年。1999年，她第一次确诊边缘区淋巴瘤，用CHOP化疗，缓解了。2016年复发，用RCHOP，再次缓解。但之后的路越走越窄：来那度胺、PI3K抑制剂联合美罗华、R2ICE、BR……一个方案接一个方案，一个复发接一个复发……
到2024年再次复发时，她已经经历了6个治疗方案。入组PSB202之前，她和家人几乎已经不抱希望了。
第一剂PSB202输进去，没有任何不舒服。轻微发烧，没有寒战，没有化疗反应。
有变化的是，肿瘤开始缩小。
第12周，完全缓解。影像学上已经看不到肿瘤。
现在，她已经维持完全缓解超过一年，能正常吃饭、正常活动、正常生活。
04
为什么是她？
团队没有放过这个问题。他们把淋巴瘤患者治疗前后的样本做了单细胞测序，分析了超过63万个细胞，画出了一张动态图谱。
治疗前，反应好的病人肿瘤里有更多的T细胞浸润，但这些T细胞处于“抑制”状态。治疗后，这些T细胞被唤醒了，开始表达杀伤武器。同时发现：B细胞是肿瘤里CD37最主要的来源，反应好的病人治疗前CD37表达量就高，治疗后显著下降。
换句话说，CD37的表达水平，可能是一个生物标志物。
“这意味着以后我们可以提前筛选病人，”王黎解释，“CD37高的，可能对PSB202反应更好。这是精准打击。”
05
中国原创力
目前CD37抗体临床前（小鼠和细胞株）的数据有报道，但在人体临床研究中尚未有报道CD37抗体的结果。PSB202是第一个发表I期人体数据的。而且它的机制完全独立于CD3，没有CRS风险。
更重要的是，赵维莅团队这项研究展示了一套完整的“中国原创”能力：从靶点选择、分子设计、体外筛选、动物验证、到人体I期、再到单细胞机制探索——全部在一个团队内闭环完成。
PSB202不是神药。15个病人的样本还不够多，需要更大规模验证。但这个药的意义在于：第一次有人证明，靠两个B细胞靶点加微环境改造，也能让走投无路的人柳暗花明又一村。
值得一提的是，这项研究是一项国际多中心I期临床试验，在中国、美国、澳大利亚同步开展——一款由中国药企研发的一类新药，能够在全球多个国家同时进行人体试验，这本身就体现了我国在创新药物研发领域的国际竞争力和综合国力。
这条中国首创的路，从研发到临床研究，走了6年多。下一个6年，它还会走向更广阔的世界。
瑞金医院/上海血液学研究所赵维莅教授为论文的通讯作者；瑞金医院血液内科王黎主任医师，瑞金医院/上海血液学研究所刘嘉颖博士后，河南省肿瘤医院周可树主任医师，山东省肿瘤医院李增军主任医师，昆明医科大学附属第一医院曾云主任医师为论文的共同第一作者。
文、编丨东东
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