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张杰文教授团队破解中国APP突变家系之谜。
近日，河南省人民医院（郑州大学人民医院）张杰文教授团队在Alzheimer's Research & Therapy发表了一项研究，首次系统阐述了中国4个携带淀粉样前体蛋白（APP）致病性变异家系的早发型阿尔茨海默病（EOAD）临床特征、影像特点及血浆生物标志物规律，并鉴定出三种APP基因的致病突变（V717I，M722K，和一个新发现的D678G）。研究团队对其中2例接受仑卡奈单抗治疗的患者开展了纵向随访观察，初步发现其血浆生物标志物和认知功能在治疗期间出现了一定程度的改善或稳定，且未观察到淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）。该研究不仅填补了中国人APP突变家系系统性表征的空白，也为家族性EOAD的早期识别、精准分型和疾病修饰治疗（DMT）积累了重要证据。
基于该突破性成果，医学界特邀张杰文教授及其团队核心成员——研究通讯作者河南省人民医院（郑州大学人民医院）王凤羽教授与第一作者郑州大学省医临床医学院在读硕士李荣老师，深度解读本次研究的核心价值与临床启示。
专家点评
河南省人民医院
张杰文教授
这项研究围绕四个中国人家系中APP致病性变异相关的EOAD，系统整合了临床、影像和血浆生物标志物数据，是国内在该领域的一次重要探索。研究首次较为完整地描绘了中国人APP突变家系的疾病特征，填补了本土化系统性表征的空白。同时，通过对不同APP变异亚型的分析，提示家族性EOAD存在与基因型相关的表型差异，这对未来个体化管理具有参考价值。此外，研究还在治疗层面进行了初步探索，为家族性EOAD的疾病修饰治疗积累了真实世界的病例证据。这项工作从诊断到干预，形成了一条相对完整的研究链条，为家族性EOAD的早期识别、风险分层和精准干预提供了切实的参考依据，也为后续更大规模的临床研究定了基础。
为什么需要中国人自己的APP变异家系数据？
王凤羽教授在访谈中指出，过去家族性AD的诊断和生物标志物解读很大程度上依赖西方人群数据，但不同人种、不同遗传背景下的疾病表型可能存在差异，且既往多数研究聚焦散发性EOAD，缺乏家族性EOAD的系统性探索。
谈及开展这项研究的初衷，王凤羽教授表示：“团队在张杰文教授带领下长期深耕AD研究，临床中积累了不少有家族史的患者。在家系中，我们可以很好地观察到AD各个阶段的生物标志物变化，而且遗传背景一致，干扰因素相对较少，是研究疾病自然史的理想模型。”
正是基于上述思路，团队开展了本次系统性研究。研究纳入4个APP家系共206人，其中92人完成基因测序和血浆生物标志物检测，家系成员覆盖了无症状携带者、早期患者以及重度痴呆患者，勾勒出APP突变所致家族性EOAD的全病程疾病谱系。同时重点探索了仑卡奈单抗在家族性EOAD患者中的真实疗效与安全性，助力我国家族性EOAD研究从跟跑向领跑跨越。
血浆生物标志物特征：共性特征突出，不同基因型存在个性差异
研究共发现3种APP致病性变异：V717I、M722K、D678G，并将其分为有症状的突变携带者（SMC）、无症状的突变携带者（AMC）和正常非携带者（NC），同时与一组散发性早发型AD患者（SAD）进行对比。李荣老师介绍了生物标志物方面的核心发现。
跨变异的共性特征
无论APP突变导致的家族性AD，还是散发型AD，其有症状的患者，血浆p-tau181、p-tau217和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）均显著高于无症状携带者和正常非携带者（P＜0.05）。这是APP突变相关EOAD共同的核心生物标志物特征[1]。
不同变异之间存在个性差异
V717I：发病年龄相对较晚（48岁）。有症状携带者与无症状携带者之间，血浆p-tau181、p-tau217和GFAP均存在显著差异（P＜0.05），说明血浆生物标志物能够有效区分疾病阶段，适合家系内的病情监测和分期[1]。
M722K：发病年龄最早（中位年龄37岁），即使是无症状携带者，其p-tau217和Aβ42也已高于正常对照，提示病理过程在临床前期就已启动，生物标志物可更早发出预警[1]。
D678G（新发现）：发病年龄相对较晚（53岁），以p-tau217升高为突出特点，同时Aβ-PET阳性，MRI显示海马萎缩，进一步支持其致病性[1]。
王凤羽教授补充指出，这一结果证实了基于基因精准分型的重要性——仅根据“APP突变阳性”无法精准预判病程，需结合具体变异位点、生物标志物特征制定个体化诊疗方案。
仑卡奈单抗治疗家族性EOAD患者安全有效
本研究还首次报道了2例中国APP突变家系患者使用仑卡奈单抗的真实世界纵向数据，李荣老师指出这一结果首次证实，仑卡奈单抗对家族性EOAD同样能够稳定认知，改善核心生物标志物，且安全性可控，提示该治疗可能对APP突变携带者有效。
病例1
基本信息：患者女，52岁。于44岁开始出现渐进性记忆障碍。
治疗方案：仑卡奈单抗，10mg/kg静脉输注，每2周1次，完成15次输注。
认知评估：简易精神状态检查（MMSE）与蒙特利尔认知评估（MoCA）评分增加，临床痴呆评定量表（CDR）评分稳定。
血浆生物标志物变化：p-tau181下降5.70%，p-tau217下降12.23%，GFAP下降42.93%。
安全性评估：未出现ARIA，整体耐受性良好。
病例2
基本信息：患者男，50岁。于49岁出现记忆衰退。
治疗方案：仑卡奈单抗，10mg/kg静脉输注，每2周1次，完成15次输注。
认知评估：MMSE与MoCA评分增加，CDR评分稳定。
血浆生物标志物变化：p-tau181下降28.30%，p-tau217基本不变，Aβ42和Aβ42/Aβ40比值下降。
安全性评估：未出现ARIA，整体耐受性良好。
王凤羽教授从更宏观的层面指出，虽然这只是两个个案，但为抗Aβ疗法在APP突变相关AD中的应用提供了宝贵的早期证据和安全性数据，这一发现有望让家族性AD患者从“被动等待发病”走向“提前干预、延缓病程”。
诊疗路径重构与未来方向
张杰文教授团队王凤羽教授在访谈中系统阐述了家族性AD进入DMT时代后需要重点推进的几个方向：
第一，筛查和诊断需要前移
对于已知APP突变家系中的无症状高危成员，应建立规范的早期筛查流程，包括定期血浆生物标志物监测、认知评估，必要时进行PET检查，以便在最佳干预窗口期启动DMT治疗。
第二，治疗决策个体化
不同变异位点、不同疾病阶段的患者对治疗的获益和风险不同，需要积累更多真实世界数据，明确哪些患者最适合启动DMT治疗，以及如何通过生物标志物动态调整方案。
第三，配套安全监测体系不可或缺
抗Aβ单抗治疗需关注ARIA等不良事件，家族性EOAD的安全性数据尚不充分，治疗路径中应包含更规范的影像学随访和不良事件管理流程。
未来研究方面，王凤羽教授提出四个方向：
一是开展多中心前瞻性家族性EOAD队列研究，系统描绘各类变异的疾病自然史和生物标志物演变规律；
二是探索针对无症状携带者的预防性干预方案；
三是深入研究APP不同变异导致Aβ代谢差异的分子机制，为开发更精准的靶向药物提供理论基础；
四是建立标准化的遗传咨询和家系管理指南，让研究成果真正惠及患者及家庭。
总结
这项研究通过系统性的家系研究，不仅丰富了我们对APP突变相关EOAD的认知，更凸显了血浆生物标志物在早期识别、风险分层和疗效监测中的巨大潜力。特别是2例V717I患者使用仑卡奈单抗的初步经验，标志着家族性AD从“被动等待”走向“主动干预”迈出了重要一步。期待未来有更多研究推动家族性AD诊疗的规范化与精准化，让更多患者从DMT时代中真正获益，并找到更精准的干预时机和策略。
专家简介
张杰文 教授
河南省人民医院（郑州大学人民医院）
中原名医、医学博士、教授、主任医师、博士生导师
河南省人民医院神经精神医学部主任
中国医师协会神经内科医师分会副会长
河南省医学会神经病学分会主任委员
河南省睡眠诊疗中心主任
专家简介
王凤羽 教授
河南省人民医院（郑州大学人民医院）
河南省人民医院（郑州大学人民医院）神经内科副教授，遗传学博士，毕业于中国科学院北京基因组研究所
中国卒中学会血管性认知障碍分会委员，中国医药教育协会医学基因组学与生物信息学专业委员会委员，河南省预防医学会老年病预防专业委员会常务委员，河南省解剖学会神经免疫与感染分会委员
主要研究方向为认知功能障碍疾病遗传学以及基因组医学
近年来承担以及参与国家省部级课题5项，获得河南省科技进步二等奖1项，在国内外学术杂志上发表论文近20篇
参与编写著作2部，获得发明专利授权2项
专家简介
李荣
郑州大学省医临床医学院在读硕士
郑州大学省医临床医学院神经病学推免硕士，导师张杰文教授。曾获得郑州大学校级三好学生、优秀学生干部、一等奖学金
本科就读于石河子大学医学院
以第一作者发表SCI与中文核心期刊数篇
参考文献：
[1]Zhang JW, Li R, Niu YX, et al. Clinical, neuroimaging, and biomarker profiling of four Alzheimer's disease pedigrees caused by pathogenic APP variants. Alzheimers Res Ther. 2026;18(1):95. Published 2026 Mar 19.
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