Nat Commun丨郑晓峰研究团队揭示联合靶向SMC3去乙酰化与XPO1重塑NPM1突变型急性髓系白血病的表观遗传状态|乙酰化|免疫性疾病|染色质|生命|白血病|细胞

急性髓系白血病（AML）是一类具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤。其中， NPM1 突变是成人 AML 中最常见的遗传改变之一。近年来研究显示， NPM1 突变体（ NPM1c ）可以通过 XPO1 介导的核输出发生异常定位，并与 HOXA/B 、 MEIS 等白血病相关基因的持续激活密切相关。

然而，一个关键问题仍待解答： NPM1c 本身并不总是足以快速诱导白血病的发生。在临床样本中， NPM1 突变常与其他表观遗传调控因子或染色质结构相关因子的异常共同出现。因此，深入理解 NPM1 突变背景下，其他染色质调控通路如何协同参与白血病进展，对于认识疾病机制和探索联合治疗策略均具有重要意义。

近日，北京大学生命科学学院郑晓峰研究团队在 Nature Communications 发表题为 Targeting SMC3 deacetylation synergizes with XPO1 inhibition to reprogram the epigenetic landscape and suppress NPM1-mutated acute myeloid leukemia 的研究。该研究聚焦于cohesin复合体调控因子ESCO2以及SMC3乙酰化，揭示了ESCO2缺失如何在NPM1突变AML中促进白血病自我更新，并提出了联合靶向抑制HDAC8和XPO1的潜在治疗策略。

ESCO2 低表达与 NPM1 突变 AML 不良预后相关

研究首先从患者队列分析入手。作者发现，在 TCGA AML 队列中， ESCO2 低表达与 NPM1 突变 AML 患者较差的总体生存显著相关；而在 NPM1 野生型患者中，这种相关性并不明显。这一结果提示， ESCO2 的作用可能并非普遍适用于所有 AML 背景的简单现象，而是与 NPM1 突变状态存在特定关联。

为进一步验证这一发现，作者在 NPM1 突变型 AML 细胞系 OCI-AML3 中敲低 ESCO2 ，并构建小鼠移植模型。结果显示， ESCO2 缺失可加速白血病进展，缩短小鼠生存期，并伴随脾脏中白血病细胞浸润的增加。同时， ESCO2 缺失的细胞在体外表现出更强的增殖和克隆形成能力。

ESCO2 缺失引起的 S MC3 乙酰化水平降低导致 cohesin 与染色质结合不稳定

ESCO2 是负责 SMC3 K105/106 位点乙酰化的关键酶。 SMC3 作为 cohesin 复合体的核心亚基，其乙酰化修饰对于 cohesin 稳定结合染色质至关重要。研究发现，敲低 ESCO2 后， OCI-AML3 细胞中 SMC3 K105/106 乙酰化水平明显下降。进一步的 CUT&Tag 分析表明， ESCO2 缺失导致 SMC3 在全基因组范围内的染色质结合减少，尤其在白血病自我更新相关基因位点上， SMC3 的结合显著降低。为验证这一效应是否确实依赖于 SMC3 乙酰化，作者构建了 SMC3 突变体。结果显示，模拟乙酰化状态的 SMC3-K2Q 可部分逆转 ESCO2 缺失所导致的克隆形成增强和自我更新基因异常表达，而野生型 SMC3 效果有限。表明 ESCO2 通过维持 SMC3 乙酰化和 cohesin 染色质稳定性，限制了 NPM1 突变 AML 细胞的自我更新程序。

既往研究已表明， AML 患者中 cohesin 复合体基因突变并不少见，且 cohesin 的部分功能缺失可促进造血干 / 祖细胞的异常扩增和髓系分化阻滞。本研究在此基础上提供了一个新的角度：即使 cohesin 亚基本身未发生突变，若调控 SMC3 乙酰化的 ESCO2 下降，也可能通过削弱 cohesin 在染色质上的稳定结合，产生类似的促白血病效应。

Cohesin 与 NuRD 复合体共同抑制自我更新相关基因表达

作者通过 SMC3 免疫沉淀 - 质谱分析发现， SMC3 可与 NuRD 复合体的多个组分发生相互作用，包括 HDAC1 、 HDAC2 和 MTA2 。 NuRD 复合体是经典的转录抑制复合体，具有染色质重塑和组蛋白去乙酰化功能。

进一步实验显示， ESCO2 缺失并不破坏 SMC3 与 NuRD 之间的相互作用本身，但会减少 SMC3 以及 NuRD 组分在自我更新基因位点上的染色质占据。与此同时，这些位点上的 H3K27ac 水平升高，染色质开放性增强， HOXA/B 、 CD38 等与白血病自我更新相关的基因表达上调。

抑制 HDAC8 可恢复 cohesin 复合物与染色质结合的稳定性

HDAC8 是已知的 SMC3 去乙酰化酶。作者使用选择性 HDAC8 抑制剂 PCI-34051 处理细胞，发现其能够提高 SMC3 K105/106 乙酰化水平，并增强 SMC3 在自我更新基因位点上的染色质结合。转录组分析显示， PCI-34051 可下调由 ESCO2 缺失所诱导的白血病自我更新基因表达。

在功能层面， PCI-34051 处理可降低细胞增殖和克隆形成能力，减少白血病起始细胞群体比例，并促进细胞凋亡和髓系分化标志物 CD11b 的表达。值得注意的是， ESCO2 缺失细胞对 PCI-34051 更为敏感，提示 SMC3 低乙酰化状态可能构成一种可被 HDAC8 抑制利用的治疗脆弱性。

联合靶向 HDAC8 和 XPO1 ：协同干预 NPM1c 与 SMC3 乙酰化异常

NPM1c 的异常胞质定位依赖于 XPO1 介导的核输出。因此， XPO1 抑制剂一直被视为 NPM1 突变类型 AML 的潜在治疗策略。此前研究已表明， XPO1 抑制剂 KPT-8602 可促进 NPM1c 核内滞留，降低 HOX A 基因表达，并诱导 NPM1 突变 AML 细胞凋亡。

本研究在此基础上进一步将 HDAC8 抑制剂 PCI-34051 与 XPO1 抑制剂 KPT-8602 联合使用。结果显示，联合治疗较单药能更强地降低自我更新基因位点的 H3K27ac 水平，并更有效地抑制 HOXA9/HOXA10 基因表达。同时，联合处理在体外显著增强细胞凋亡、抑制克隆形成和细胞增殖。

更重要的是，作者在细胞系移植模型以及患者来源移植模型中进一步验证了联合治疗的抗白血病效果。结果表明联合用药能够延长小鼠生存，减轻脾脏和骨髓白血病负荷，并在原代患者细胞中促进凋亡、降低克隆形成能力和抑制 HOXA9/HOXA10 基因表达。

该研究的核心意义在于，它将 NPM1 突变类型 AML 中的异常转录程序与 cohesin 染色质稳定性联系了起来。既往研究已证明， NPM1c 可以维持 HOXA/B 等白血病自我更新基因的激活；而本工作进一步阐明， ESCO2 缺失会降低 SMC3 乙酰化，削弱 cohesin 和 NuRD 复合体在这些基因位点上的抑制作用，从而进一步放大 NPM1c 驱动的白血病程序。

因此， ESCO2 低表达不仅是一个预后相关指标，更揭示了 NPM1 突变类型 AML 中的一种表观遗传脆弱性。基于这一机制，研究提出了联合靶向 HDAC8 与 XPO1 的治疗思路：一方面通过抑制 HDAC8 恢复 SMC3 乙酰化和 cohesin 染色质结合，另一方面通过抑制 XPO1 干预 NPM1c 相关转录程序，最终协同抑制 H3K27ac 水平和 HOXA/B 表达，促进白血病细胞的分化和凋亡。

总体而言，这项工作为理解NPM1突变类型AML的表观遗传依赖性提供了新的机制解释，也为该类患者的联合治疗策略提供了实验依据。

北京大学生命科学学院郑晓峰教授和人民医院血液科常英军教授为本研究的共同通讯作者。北京大学生命科学学院博士后付剑锋博士和博士研究生徐慧琳为共同第一作者。北京大学生命科学学院博士研究生赵欣滢，人民医院血液科高梦鸽博士和生命科学学院田永路博士为本文提供了重要帮助。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-74343-y

制版人：十一

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