有望去化疗！罕见突变肺癌一线治疗新选择！|一线|替尼|治疗|美国临床肿瘤学会|肺癌

作者：seacat

今年ASCO大会报告了口服靶向药舒沃替尼一线治疗（初治）EGFR 20外显子插入突变（以下简称EGFR 20插）晚期非小细胞肺癌的WU-KONG 28研究数据。

研究数据显示舒沃替尼一线治疗的中位无进展生存期（PFS）为10.3个月，显著优于化疗的7.5个月。舒沃替尼可为EGFR 20插患者提供一种无化疗的一线治疗选择。

舒沃替尼一线治疗缓解率、无进展生存期均超越化疗

携带 EGFR 20 插的晚期非小细胞肺癌患者，其有效的靶向治疗选择历来少于携带更常见 EGFR 突变（例如 19 号外显子缺失或 L858R）的患者。目前唯一获批的EGFR 20插一线靶向疗法为埃万妥单抗联合含铂双药化疗。

舒沃替尼是一种口服 EGFR 抑制剂，专为治疗携带 EGFR 20 插的肿瘤而开发，目前已获批用于EGFR 20插经治的非小细胞肺癌。

既往的单臂 II 期研究，包括 WU-KONG 1B 和 WU-KONG 6 研究，支持了其在铂类化疗后的疗效。WU-KONG 28 试验是一项确证性、多中心、随机 III 期研究，旨在确定舒沃替尼能否在一线治疗中疗效优于含铂双药化疗。

研究纳入324例患者，随机1:1分组，其中163例接受舒沃替尼治疗（300 毫克每日一次），161例接受化疗（卡铂+培美曲塞）。两组患者的基线特征基本均衡。

研究结果显示，舒沃替尼相比化疗有更高的缓解率、缓解深度以及疾病控制率。具体而言，舒沃替尼组确认的客观缓解率（ORR）为58.9%，肿瘤中位缩小42.1%，疾病控制率94.5%；而化疗组确认的ORR为31.1%，肿瘤中位缩小24.7%，疾病控制率85.7%。

舒沃替尼的疗效也比化疗更持久，舒沃替尼组的中位缓解持续时间（DOR）为11.2个月，中位无进展生存期（PFS）为10.3个月；化疗组的中位DOR为7.1个月，中位PFS为7.5个月。

图一 WU-KONG 28研究的PFS曲线，蓝色为舒沃替尼，橙色为化疗

舒沃替尼在多数亚组中均有PFS获益，但有三个亚组需要注意：非亚洲人，基线脑转移以及远环突变类型的20插。这三个亚组舒沃替尼相比化疗没有明显的PFS获益。

对中国患者而言更关注基线脑转移以及远环突变，虽然亚组样本数量较小，但至少提示舒沃替尼在这些亚组中并不能明确超越化疗，可能需要选择其他治疗方式。

在EGFR经典突变中，TKI联合化疗或埃万妥单抗联合TKI均被证实在脑转移患者中比TKI单药有更好的一线治疗疗效，这对EGFR 20插脑转移的治疗也是一种提示。

至于远环突变，埃万妥单抗这类相对不受突变类型影响的抗体类药物可能更有发挥空间。

图二 WU-KONG 28研究的PFS亚组分析，红色箭头标出PFS没有明显获益的亚组

舒沃替尼总生存期没有明显获益？正常现象！

总生存期（OS）的中期分析显示，舒沃替尼的中位OS为29.8个月，而化疗组为28.8个月，两组没有明显差异。这是正常的，因为化疗组耐药进展患者90.2%交叉接受了舒沃替尼治疗。

允许交叉治疗是符合伦理的，但也稀释了舒沃替尼的OS获益。这种现象在EGFR经典突变早期靶向治疗研究中也常见，在只有第一代EGFR靶向药的年代，临床研究中经常会发现先用或后用靶向药不影响患者的OS，甚至有些研究先用靶向药的患者OS还短于化疗，因为用过靶向药的患者耐药后接受化疗的意愿降低了，导致缺少后续治疗，不利OS。

值得注意的是在WU-KONG 28研究，舒沃替尼组患者耐药后接受后续治疗的比例低于化疗组（63.9% vs85.3%），是什么原因呢？也是患者意愿吗？

图三 WU-KONG 28研究的OS曲线，蓝色为舒沃替尼，橙色为化疗

值得注意的是18个月前化疗组的OS曲线都在舒沃替尼组上方，暗示更多舒沃替尼组患者可能没有后续治疗。

图四 WU-KONG 28研究后续治疗情况

舒沃替尼耐药患者比例较化疗低，但耐药后接受后续治疗的比例却低于化疗组。后续治疗包括埃万妥单抗、抗血管生成药物、化疗、免疫治疗、其他靶向药治疗等。

舒沃替尼组患者如果能接受后续治疗是否能在OS上超越化疗呢？这是很有可能的。

大会上也公布了WU-KONG 28研究的PFS2数据，PFS2就是一线和二线治疗的PFS加起来一起算的，患者都接受了后续二线治疗。

舒沃替尼组72.4%的患者接受化疗作为首个后续治疗，而化疗组则91.4%的患者接受舒沃替尼作为首个后续治疗。

舒沃替尼组中位PFS2为21.7个月，而化疗组为15.5个月，差距很明显，提示一线舒沃替尼治疗耐药后只要有后续化疗，还是比先化疗再靶向更好。

图五 WU-KONG 28研究的PFS2曲线，蓝色为舒沃替尼，橙色为化疗

可见舒沃替尼组曲线在9个月后一直在化疗组上方，提示只要接受后续治疗，一线靶向治疗就获益持久。

不良反应值得注意

WU-KONG 28研究中舒沃替尼组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为61.3%，高于化疗组的49.3%，TRAE导致药物减量的患者比例舒沃替尼组也高于化疗组（40.5% vs 24%）。不过TRAE导致停药的比例舒沃替尼组低于化疗组（7.4% vs 11.3%）。关键的是舒沃替尼组没有TRAE导致患者死亡，而化疗组则有一例。

这些数据说明舒沃替尼的不良反应虽然不少，也难受（皮疹、腹泻、甲沟炎、贫血、肌酸磷酸激酶升高），但通过减量可以很好的管理，不会对患者造成太大危害，多数患者可以坚持完成治疗。

EGFR 20插一线治疗新选择

WU-KONG 28研究证实舒沃替尼一线治疗EGFR 20插的PFS显著长于化疗，且有延长总生存期的潜力，虽然舒沃替尼不是一个完美的神药，但是终于可以让EGFR 20插患者有一个可以在家服药且疗效还不错的一线治疗选择。