Nat Commun｜陈甜团队发现人CD24⁺牙乳头细胞可高效实现牙髓-牙本质复合体再生|乳头|亚群|牙本质|牙髓|细胞|血管|陈甜

牙髓 - 牙本质复合体是维持牙齿活性的核心功能单元。牙髓组织富含血管、神经和间充质细胞，承担营养供应、感觉传导和防御修复等功能；牙本质则作为矿化屏障，与牙髓共同维持牙齿结构完整性和外界刺激应答。然而，深龋、外伤或感染常导致牙髓炎症、坏死及牙本质结构破坏。由于根管系统解剖结构复杂，牙髓 - 牙本质复合体自身再生能力有限，临床常规根管治疗虽然能够清除感染、缓解症状，却难以恢复牙齿原有的血管化牙髓、成牙本质细胞层及规则牙本质小管结构。因此，如何实现牙髓与牙本质的协同再生，是再生牙髓治疗和牙体组织工程领域长期面临的关键问题。

近年来，干细胞和组织工程技术为牙髓 - 牙本质复合体再生提供了新的可能。既往研究多使用牙髓干细胞、根尖乳头干细胞或脱落乳牙干细胞等异质性细胞群体作为种子细胞，但其再生效果不稳定，尤其难以形成具有结构组织性和功能完整性的牙本质样组织。造成这一瓶颈的重要原因在于，牙源性间充质细胞高度异质，真正具备强成牙本质分化能力和协同牙髓再生潜能的功能亚群尚未被充分鉴定。如何从人牙发育过程中寻找具有明确谱系特征和再生能力的优势细胞亚群，是推动牙髓再生从 “ 组织填充 ” 走向 “ 生理性重建 ” 的重要前提。

2026 年 6 月，四川大学华西口腔医院陈甜副研究员和刘志助理研究员团队在 Nature Communications 发表题为 Human CD24+ dental papilla cells are competent seed cells for dentin-pulp regeneration via BMP2/SIRT1 axis 的研究论文。该研究系统鉴定了人CD24⁺牙乳头细胞这一具有高成牙本质分化能力和促血管化能力的功能性细胞亚群，并在小鼠异位移植和小型猪原位牙髓再生模型中验证其可高效重建血管化牙髓-牙本质复合体。进一步机制研究发现， CD24⁺ 牙乳头细胞通过 BMP2/SIRT1 轴增强线粒体代谢重塑，从而支持成牙本质分化；同时通过 BMP/VEGF 旁分泌通路促进血管生成，为牙髓 - 牙本质协同再生提供了新的种子细胞来源和机制基础。

研究人员首先通过整合多个人类牙颌组织单细胞转录组数据，系统分析了 CD24⁺ 细胞在人牙源性组织中的分布特征。结果发现， CD24 并非广泛标记所有牙源性间充质细胞，而是主要富集于牙乳头和牙髓来源的特定牙间充质细胞亚群中，在牙周组织和牙龈间充质细胞中表达较低。这提示 CD24⁺ 细胞可能代表一类与牙髓 - 牙本质谱系密切相关的特异性细胞群体。随后，研究人员进一步在人体牙发育和龋病修复样本中验证了这一细胞群体的空间分布。结果显示， CD24⁺ 细胞在牙发育过程中主要位于活跃牙本质形成区域，并随着牙根发育逐渐减少；而在深龋牙髓中， CD24⁺ 细胞可重新聚集于修复性牙本质下方。该结果提示， CD24⁺ 牙源性间充质细胞不仅参与发育期牙本质形成，也可能在成年牙髓损伤后的修复过程中被重新激活。

为了评价 CD24⁺ 牙乳头细胞的再生功能，研究人员首先通过体外实验确认其具有更强的增殖、迁移和成牙本质分化能力，并在三维胶原水凝胶体系中表现出较好的组织构建和矿化潜能。进一步在小鼠异位移植模型中， CD24⁺ 牙乳头细胞能够形成结构更为完整的牙髓 - 牙本质样组织，表现为新生牙本质形成、成牙本质样细胞有序排列以及牙髓样组织内较丰富的血管生成；而 CD24⁻ 细胞和常规牙髓干细胞对照组再生组织结构相对紊乱，缺乏明确的牙本质样结构和充分血管化。更重要的是，在小型猪原位牙髓 - 牙本质再生模型中， CD24⁺ 细胞胶原凝胶移植后可促进未成熟牙牙根继续发育和根尖孔闭合，并在根管内形成排列较为有序、血管化程度较高的牙髓 - 牙本质样组织。上述结果表明， CD24⁺ 牙乳头细胞不仅具备较强的体外成牙分化潜能，更能够在小动物异位模型和大动物原位模型中实现牙髓与牙本质的协同再生，显示出较好的临床前转化潜力。

在机制研究方面，研究人员发现， CD24⁺ 牙乳头细胞的高成牙本质分化能力依赖于活跃的线粒体代谢重塑。成牙诱导后， CD24⁺ 细胞表现出更强的线粒体功能和能量代谢水平，而抑制线粒体功能则会明显削弱其成牙本质分化能力。进一步研究显示， CD24⁺ 细胞中 BMP 信号处于较高活化状态，其中内源性 BMP2 信号发挥关键作用；抑制 BMP 信号会降低线粒体活性和成牙分化能力，而增强 BMP2 信号则可促进这一过程。随后，研究人员进一步证明 SIRT1 是连接 BMP2 信号与线粒体代谢重塑的重要下游分子。由此，该研究提出 BMP2/SIRT1 轴通过调控线粒体代谢状态，为 CD24⁺ 牙乳头细胞的高效成牙本质分化和再生功能提供关键支持。

除硬组织形成外，牙髓再生还依赖充分的血管化。研究人员发现， CD24⁺ 牙乳头细胞具有更强的促血管生成能力，其分泌因子能够促进内皮细胞迁移、成管和三维出芽。进一步研究表明，这一促血管化作用与 BMP 信号调控的 VEGF 表达密切相关。该结果说明， CD24⁺ 牙乳头细胞不仅能够直接参与牙本质样硬组织形成，还可通过旁分泌方式促进牙髓样组织血管化，从而支持牙髓 - 牙本质复合体的协同再生。值得注意的是，研究还进一步明确了 CD24 本身的作用属性。虽然 CD24 表达与 BMP 信号活性、线粒体功能和成牙潜能密切相关，但敲低 CD24 并不会直接影响细胞的成牙分化能力。这说明 CD24 更可能是一个用于识别高再生潜能牙乳头细胞的表面标志物，而非直接驱动成牙分化的功能分子。该发现对于后续建立细胞筛选、质量控制和再生治疗标准具有重要意义。

综上，该研究系统鉴定了人CD24⁺牙乳头细胞这一具有明确谱系特征和再生能力的功能性细胞亚群，证明其能够在小动物和大动物模型中促进结构化、血管化牙髓-牙本质复合体再生，并阐明了BMP2/SIRT1介导的线粒体代谢调控机制以及BMP/VEGF介导的促血管化机制。该工作不仅加深了对人牙源性干细胞异质性和牙本质发生调控规律的认识，也为发展基于优势细胞亚群的再生牙髓治疗策略提供了重要理论依据和临床前证据。

四川大学华西口腔医院陈甜副研究员为本文的通讯作者，四川大学华西口腔医院博士研究生梁成为本文第一作者，助理研究员刘志为共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-74348-7

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